肥満に伴うM2マクロファージ活性化障害とインスリン抵抗性の分子機構

• 研究課題/領域番号: 18H02860
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 窪田 直人 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50396719)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 糖尿病 / 肥満

研究成果の概要

M2a-subtypeマクロファージの活性化には、これまで知られていたIL-4/STAT6経路に加えて、IL-4/Irs2/Aktの経路が必須であった。肥満状態ではIL-4/STAT6経路は保たれているが、高インスリン血症によるIRを介したIrs2の発現低下により、選択的にIL-4/Irs2/Akt経路が障害され、その結果、FoxO1/NCoR1/HDAC3のcorepressor complexの安定性が増すことにより、M2a-subtypeマクロファージの活性化が減弱することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生理的状態においては、M2a-subtypeマクロファージは脂肪細胞の恒常性維持に重要な役割を果たしていると考えられるが、高インスリン血症が持続すると、病的な脂肪細胞肥大化の亢進は脂肪細胞のインスリン感受性を落としM1マクロファージの浸潤や活性化を惹起し、M2a-subtypeマクロファージの活性化も低下するため、インスリン抵抗性を呈するようになると考えられる。高インスリン血症をきたさない治療が重要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] LPIAT1/MBOAT7 depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol turnover. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Shimanaka Y, Caddeo A, Kubo T, Mao Y, Kubota T, Kubota N, Yamauchi T, Mancina RM, Baselli G, Luukkonen P, Pihlajamaki J, Yki-Jarvinen H, Valenti L, Arai H, Romeo S, Kono N.
  • 雑誌名: Gut 巻: 70 ページ: 180-193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex-related differences in the effects of nutritional status and body composition on functional disability in the elderly (2021)
  • 著者名/発表者名: Sawada Mika、Kubota Naoto、Sekine Rie、Yakabe Mitsutaka、Kojima Taro、Umeda-Kameyama Yumi、Usami Satoshi、Akishita Masahiro、Ogawa Sumito
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 2 ページ: 0246276-0246276
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0246276
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diets with high carbohydrate contents were associated with refeeding hypophosphatemia: A retrospective study in Japanese inpatients with anorexia nervosa. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Inada S, Sawada M, Sekine R, Kubota N, Fukatsu K, Yoshiuchi K.
  • 雑誌名: Int J Eat Disord. 巻: 54 号: 1 ページ: 88-94
  • DOI: 10.1002/eat.23416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between tear and blood glucose concentrations: Random intercept model adjusted with confounders in tear samples negative for occult blood (2020)
  • 著者名/発表者名: Aihara Masakazu、Kubota Naoto、Minami Takahiro、Shirakawa Rika、Sakurai Yoshitaka、Hayashi Takanori、Iwamoto Masahiko、Takamoto Iseki、Kubota Tetsuya、Suzuki Ryo、Usami Satoshi、Jinnouchi Hideaki、Aihara Makoto、Yamauchi Toshimasa、Sakata Toshiya、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 2 ページ: 266-276
  • DOI: 10.1111/jdi.13344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin- and Lipopolysaccharide-Mediated Signaling in Adipose Tissue Macrophages Regulates Postprandial Glycemia through Akt-mTOR Activation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Toda G, Soeda K, Okazaki Y, Kobayashi N, Masuda Y, Arakawa N, Suwanai H, Masamoto Y, Izumida Y, Kamei N, Sasako T, Suzuki R, Kubota T, Kubota N, Kurokawa M, Tobe K, Noda T, Honda K, Accili D, Yamauchi T, Kadowaki T, Ueki K.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 79 ページ: 43-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of home enteral nutrition after pancreaticoduodenectomy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Arita J, Yamamoto M, Akamatsu N, Kaneko J, Ijichi H, Kubota N, Sakamoto Y, Kokudo N, Hasegawa K
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 60 ページ: 206-211
  • DOI: 10.1016/j.nut.2018.10.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAPE-PLD controls OEA synthesis and fat absorption by regulating lipoprotein synthesis in an in vitro model of intestinal epithelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Miki Igarashi、Kazuhide Watanabe、Tsuyoshi Tsuduki、Ikuo Kimura、Naoto Kubota
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 号: 3 ページ: 3167-3179
  • DOI: 10.1096/fj.201801408r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential effects of diet- and genetically-induced brain insulin resistance on amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Wakabayashi, Kazuki Yamaguchi, Kentaro Matsui, Toshiharu Sano, Tetsuya Kubota, Tadafumi Hashimoto, Ayako Mano, Kaoru Yamada, Yuko Matsuo, Naoto Kubota, Takashi Kadowaki, Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 14 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1186/s13024-019-0315-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic Sdf2l1 controls feeding-induced ER stress and regulates metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasako T., Ohsugi M., Kubota N., Itoh S., Okazaki Y, Terai A., Kubota T., Yamashita S., Nakatsukasa K., Kamura T., Iwayama K., Tokuyama K., Kiyonari H., Furuta Y., Shibahara J., Fukayama M., Enooku K., Okushin K., Tsutsumi T., Tateishi R., Tobe K., Asahara H., Koike K., *Kadowaki T. & *Ueki K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08591-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The RNA Methyltransferase Complex of WTAP, METTL3, and METTL14 Regulates Mitotic Clonal Expansion in Adipogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Ohsugi M, Sasako T, Awazawa M, Umehara T, Iwane A, Kobayashi N, Okazaki Y, Kubota N, Suzuki R, Waki H, Horiuchi K, Hamakubo T, Kodama T, Aoe S, Tobe K, Kadowaki T, Ueki K
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol. 巻: 38 号: 16 ページ: 81-91
  • DOI: 10.1128/mcb.00116-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The RNA Methyltransferase Complex of WTAP, METTL3, and METTL14 Regulates Mitotic Clonal Expansion in Adipogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Ohsugi M, Sasako T, Awazawa M, Umehara T, Iwane A, Kobayashi N, Okazaki Y, Kubota N, Suzuki R, Waki H, Horiuchi K, Hamakubo T, Kodama T, Aoe S, Tobe K, Kadowaki T, Ueki K
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol. 巻: 38
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Gα12/13-coupled receptor LPA4 limits proper adipose tissue expansion and remodeling in diet-induced obesity (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanagida Keisuke、Igarashi Hidemitsu、Yasuda Daisuke、Kobayashi Daiki、Ohto-Nakanishi Takayo、 Akahoshi Noriyuki、Sekiba Atsushi、Toyoda Tsudoi、Ishijima Tomoko、Nakai Yuji、Shojima Nobuhiro、Kubota Naoto、Abe Keiko、Kadowaki Takashi、Ishii Satoshi、Shimizu Takao
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 ページ: 97293-97293
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of macrophage Irs2 by hyperinsulinemia impairs IL-4-indeuced M2a-subtype macrophage activation in obesity (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubota Tetsuya、Inoue Mariko、Kubota Naoto、Takamoto Iseki、Mineyama Tomoka、Iwayama Kaito、 Tokuyama Kumpei、Moroi Masao、Ueki Kohjiro、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 ページ: 4863-4863
  • NAID: 120007133395
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Development of the Noninvasive Diabetes Monitoring Method (2020)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Aihara, Naoto Kubota, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: American Diabetes Association, 81st Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Development of the Noninvasive Diabetes Monitoring Method (2020)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Aihara, Naoto Kubota, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: European Association for the Study of Diabetes, 56th Annual Meeting 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病診療に必要な知識 経腸栄養・静脈栄養 (2020)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 第54回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病患者の食事療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 「TP03 SGLT2 i はなぜ心不全を予防し治療できるのか？The Benefits and Its Mechanisms of SGLT2 Inhibitors in Heart Failure」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人, 相原允一, 和田亘弘, 林高則, 窪田哲也
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム「糖尿病とNASH/NAFLD：分子メカニズムと最新の治療」「肥満に伴う選択的インスリン抵抗性の分子機構―肝臓のmetabolic zonation―」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] パネルディスカッション：メタボリックシンドロームとしての脂肪肝「メタボリックシンドロームにおける肝臓の選択的インスリン抵抗性」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人, 窪田 哲也, 門脇 孝
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 入院糖尿病患者における食事摂取状況と食生活背景との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 澤田実佳、長谷川陽子、金子徹治、飯室聡、関根里恵、山内敏正、窪田直人
  • 学会等名: 第20回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [学会発表] 血管内皮細胞のIrs2は動脈硬化に抑制的に働く (2019)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、窪田直人、林 高則、相原允一、山内敏正、門脇 孝
  • 学会等名: 第23回日本心血管内分泌学会
• [学会発表] シンポジウム「肥満症治療における栄養～管理栄養士と医師との連携～」「内科的治療で体重をコントロールできない肥満症例への外科治療と栄養について」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 関根 里恵, 澤田 実佳, 若松 高太郎, 庄嶋 伸浩, 山崎 允宏, 高見 真, 中村 衣里, 吉内 一浩, 瀬戸 泰之, 山内 敏正, 窪田 直人
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 入院糖尿病患者における食事摂取状況の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 澤田 実佳, 長谷川 陽子、高見 真, 関根 里恵, 山内 敏正, 窪田 直人
  • 学会等名: 第33回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
• [学会発表] 骨格筋におけるインスリン受容体基質の役割の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 相原允一，窪田直人，窪田哲也，林高則，桜井賛孝，岩本真彦，山内敏正，門脇孝
  • 学会等名: 第33回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病患者における体組成の特徴に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人、澤田 実佳、高見 真、中村 衣里、前 明日美、鈴木 亮、伊地知 秀明、関根 里恵、山内 敏正、門脇 孝
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肝移植後の骨格筋量の増加に対して周術期の栄養摂取が及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川陽子、長田梨比人、伊地知秀明、関根里恵、赤松延久、野尻佳代、裵成寛、田村純人、有田淳一、冨樫順一、金子順一、長谷川潔、窪田直人
  • 学会等名: 第36回日本肝移植研究会学術集会
• [学会発表] 「肥満合併症としての肝疾患-NASHと肝細胞癌をどう捉えるか- 肥満に伴う選択的インスリン抵抗性の分子機構 肝臓のmetabolic zonation」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人, 窪田 哲也, 山内 敏正, 門脇 孝
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会総会
  • 招待講演
• [図書] 医学のあゆみ (2021)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人, 窪田哲也, 門脇孝
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医師薬出版
• [図書] 内科 (2020)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 月刊糖尿病ライフさかえ (2020)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 日本糖尿病協会
• [図書] 医学と薬学 (2020)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 自然科学社
• [図書] 糖尿病専門医研修ガイドブック改定第八版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本糖尿病学会
• [図書] 診断と治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 月刊糖尿病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医学出版
• [図書] Medical Science Digest (2019)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: ニュー・サイエンス社
• [図書] 糖尿病プラクティス (2019)
  • 著者名/発表者名: 林 高則, 窪田 直人
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 内分泌・糖尿病・代謝内科 (2018)
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人、佐々木 元大、笹子 敬洋、門脇 孝
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: (有)科学評論社
• [図書] 医と食 (2018)
  • 著者名/発表者名: 窪田 哲也、窪田 直人、門脇 孝
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: (公社)生命科学振興会「医と食」編集部
• [図書] 腎と透析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人、門脇 孝
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: (株)東京医学社
• [図書] 内分泌・糖尿病・代謝内科 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桜井 賛孝、窪田 直人、門脇 孝
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: (有)科学評論社