細胞競合と接触阻害を統合的に制御する分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18H03994
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学 (2019-2020); 北海道大学 (2018)
• 研究代表者: 藤田 恭之 京都大学, 医学研究科, 教授 (50580974)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 44,330千円 (直接経費: 34,100千円、間接経費: 10,230千円); 2020年度: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円); 2019年度: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円); 2018年度: 15,210千円 (直接経費: 11,700千円、間接経費: 3,510千円)
• キーワード: 接触阻害 / 上皮多層化 / COL17A1 / CD44 / 細胞競合 / 細胞間コミュニケーション / ファージ抗体ディスプレイスクリーニング

研究成果の概要

ファージディスプレイスクリーニングなどによって、RasV12発現によって形質膜への集積が亢進する膜タンパク質としてCOL17A1とCD44を同定した。
COL17A1、CD44の両者ともに、多層化した変異細胞層の上層部の細胞間接着部位に強く集積することが分かった。続いて、COL17A1、CD44の発現低下によって、変異細胞の多層化が強く抑制されることが分かった。これらのデータは、COL17A1とCD44ががん化の初期に生じる単層上皮の多層化現象を制御する重要な因子であることを示している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の我々の研究によって、上皮多層化のプロセスにCOL17A1とCD44が重要な役割を果たしていることが明らかになった。COL17A1とCD44が上皮の多層化というこれまでがん診断・治療の対象になっていなかったプロセスの標的分子となる可能性を示している。今後は、多くのヒト前がん病変におけるCOL17A1とCD44の発現を調べるとともに、これらのin vivoにおける前がん病変形成への機能的関与を詳細に調べていく。

研究成果

• [雑誌論文] FGF21 Induced by the ASK1-p38 Pathway Promotes Mechanical Cell Competition by Attracting Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Motoyuki、Kawarazaki Yosuke、Fujita Yasuyuki、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 31 ページ: 1048～1057.e5
  • DOI: 10.1016/j.cub.2020.11.052
  • 査読あり
• [雑誌論文] A common SNP risk variant MT1-MMP causative for Dupuytren's disease has a specific defect in collagenolytic activity (2021)
  • 著者名/発表者名: Itoh Yoshifumi、Ng Michael、Wiberg Akira、Inoue Katsuaki、Hirata Narumi、Paiva Katiucia Batista Silva、Ito Noriko、Dzobo Kim、Sato Nanami、Gifford Valentina、Fujita Yasuyuki、Inada Masaki、Furniss Dominic
  • 雑誌名: Matrix Biology 巻: 97 ページ: 20～39
  • DOI: 10.1016/j.matbio.2021.02.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Non-cell-autonomous migration of RasV12-transformed cells towards the basal side of surrounding normal cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Jebri Imen、Tsujita Kazuya、Fujita Yasuyuki、Itoh Toshiki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 543 ページ: 15～22
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZAK Inhibitor PLX4720 Promotes Extrusion of Transformed Cells via Cell Competition (2020)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Takeshi、Sasaki Ayana、Iijima Sayuri、Ayukawa Shiyu、Goda Nobuhito、Tazuru Keisuke、Hashimoto Norikazu、Hayashi Takashi、Kozawa Kei、Sato Nanami、Ishikawa Susumu、Morita Tomoko、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 ページ: 101327～101327
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101327
  • 査読あり
• [雑誌論文] RasV12 Expression in Microglia Initiates Retinal Inflammation and Induces Photoreceptor Degeneration (2020)
  • 著者名/発表者名: Moriuchi Yuta、Iwagawa Toshiro、Tsuhako Asano、Koso Hideto、Fujita Yasuyuki、Watanabe Sumiko
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 61 ページ: 34～34
  • DOI: 10.1167/iovs.61.13.34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial defense against cancer (EDAC) (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanimura Nobuyuki、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Seminars in Cancer Biology 巻: 63 ページ: 44～48
  • DOI: 10.1016/j.semcancer.2019.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium Wave Promotes Cell Extrusion (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, Y、Narumi, R、Akiyama, R、Vitiello, E、Shirai, T、Tanimura, N、Kuromiya, K、Ishikawa, S、Kajita, M、Tada, M、Haraoka, Y、Akieda, Y、Ishitani, T、Fujioka, Y、Ohba, Y、Yamada, S、Hosokawa, Y、Toyama, Y、Matsui, T、Fujita, Y
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 30 ページ: 670～681.e6
  • DOI: 10.1016/j.cub.2019.11.089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E 2 and its receptor EP2 trigger signaling that contributes to YAP‐mediated cell competition (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Erika、Nagaoka Yuya、Okuno Toshiaki、Kofuji Satoshi、Ishigami‐Yuasa Mari、Kagechika Hiroyuki、Kamimura Kenya、Terai Shuji、Yokomizo Takehiko、Sugimoto Yukihiko、Fujita Yasuyuki、Suzuki Akira、Nishina Hiroshi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 25 ページ: 197～214
  • DOI: 10.1111/gtc.12750
  • 査読あり
• [雑誌論文] The COX-2/PGE2 pathway suppresses apical elimination of RasV12-transformed cells from epithelia (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Nanami、Yako Yuta、Maruyama Takeshi、Ishikawa Susumu、Kuromiya Keisuke、Tokuoka Suzumi M.、Kita Yoshihiro、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 ページ: 132
  • DOI: 10.1038/s42003-020-0847-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hippo pathway controls cell adhesion and context‐dependent cell competition to influence skin engraftment efficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishio Miki、Miyachi Yousuke、Otani Junji、Tane Shoji、Omori Hirofumi、Ueda Fumihito、Togashi Hideru、Sasaki Takehiko、Mak Tak Wah、Nakao Kazuwa、Fujita Yasuyuki、Nishina Hiroshi、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 ページ: 5548～5560
  • DOI: 10.1096/fj.201802005R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress relaxation in epithelial monolayers is controlled by the actomyosin cortex (2019)
  • 著者名/発表者名: Khalilgharibi Nargess、Fouchard Jonathan、Asadipour Nina、Barrientos Ricardo、Duda Maria、Bonfanti Alessandra、Yonis Amina、Harris Andrew、Mosaffa Payman、Fujita Yasuyuki、Kabla Alexandre、Mao Yanlan、Baum Buzz、Mu?oz Jos? J、Miodownik Mark、Charras Guillaume
  • 雑誌名: Nature Physics 巻: 15 ページ: 839～847
  • DOI: 10.1038/s41567-019-0516-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flower power as human cancer cells compete with normal cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Nature 巻: 572 ページ: 181～182
  • DOI: 10.1038/d41586-019-02161-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial polarization in 3D matrix requires DDR1 signaling to regulate actomyosin contractility. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sogaard, P.P., Ito, N., Sato, N., Fujita, Y., Matter, K., and Itoh, Y.
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 2 ページ: e201800276.
  • DOI: 10.26508/lsa.201800276.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ras activation in retinal progenitor cells induces tumor formation in the eye. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koso, H., Tsuhako, A., Matsubara, D., Fujita, Y. and Watanabe, S.
  • 雑誌名: Experimental Eye Research 巻: 180 ページ: 39-42.
  • DOI: 10.1016/j.exer.2018.11.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spontaneous spatial correlation of elastic modulus in jammed epithelial monolayers observed by AFM. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii, Y., Ochi, Y., Tuchiya, M., Kajita, M., Fujita, Y., Ishimoto, Y. and Okajima, T.
  • 雑誌名: Biophysical Journal 巻: 116 ページ: 1152-1158.
  • DOI: 10.1016/j.bpj.2019.01.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Obesity suppresses cell competition-mediated apical elimination of RasV12-transformed cells from epithelial tissues. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, A., Nagatake,T., Egami, R., Gu, G., Takigawa, I., Ikeda, W., Nakatani, T., Kunisawa, J. and Fujita, Y.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 ページ: 974-982.
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.104
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutant p53-expressing cells undergo necroptosis via cell competition with the neighboring normal epithelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, H., Ishibashi, K., Mano, H., Kitamoto, S., Sato, N., Hoshiba, K., Kato, M., Matsuzawa, F., Takeuchi, Y., Shirai, T., Ishikawa, S., Morioka, Y., Imagawa, T., Sakaguchi, K., Yonezawa, S., Kon, S. and Fujita, Y.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 ページ: 3721-3729.
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.05.081.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ADAM-like Decysin-1 (ADAMDEC1) is a positive regulator of Epithelial Defense Against Cancer (EDAC) that promotes apical extrusion of RasV12-transformed cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yako, Y., Hayashi, T., Takeuchi, Y., Ishibashi, K., Kasai, N., Sato, N., Kuromiya, K., Ishikawa, S. and Fujita, Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 9639.
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27469-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accumulation of the myosin-II-spectrin complex plays a positive role in apical extrusion of Src-transformed epithelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takagi, M., Ikegawa, M., Shimada, T., Ishikawa, S., Kajita, M., Maruyama, T., Kamasaki, T. and Fujita, Y.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 23 ページ: 974-981.
  • DOI: 10.1111/gtc.12643
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Src-transformed cells hijack mitosis to extrude from the epithelium. (2018)
  • 著者名/発表者名: Anton, K.A., Kajita, M., Narumi, R., Fujita, Y. and Tada, M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 ページ: 4695.
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07163-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 哺乳類上皮の癌化における細胞競合 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 正常細胞と変異細胞間に生じる細胞競合 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第45回日本医用マススペクトル学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞競合で考える放射線発がん (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第63回大会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞競合による生体制御とがん(Cell competition in development and cancer) (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第43回分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Cell Competition between normal and transformed epithelial cells in mammals (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: BSCB/BSDB Joint Annual Spring Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 多段階発がんにおける細胞競合現象の勝者・敗者の入れ替わり (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第28回日本Cell Death 学会
  • 招待講演
• [学会発表] Sequential oncogenic mutations influence the outcome of cell competition (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: International Cell Competition symposium in Lausanne
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 正常上皮細胞と変異細胞間に生じる細胞競合 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第92回日本生化学大会
  • 招待講演
• [学会発表] がんにおける代謝／最先端顕微鏡でがんの本態に迫る (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の競合と協調が生み出す新たな生命原理 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第42回分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Sequential Oncogene Mutations Profoundly Influence the Outcome of Cell Competition (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Fujita
  • 学会等名: Cell Competition in Development and Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 正常上皮細胞と変異細胞に生じる細胞競合 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞間コミュニケーションの究極の理解を目指して～Cell Competition and Beyond (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
  • 招待講演