DNA/RNAヘテロ2本鎖核酸を切断するヌクレアーゼの同定および作用機序解明

• 研究課題/領域番号: 18K05550
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分38060:応用分子細胞生物学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所 (2019-2020); 国立研究開発法人国立がん研究センター (2018)
• 研究代表者: 浅田 健 国立研究開発法人理化学研究所, 革新知能統合研究センター, 研究員 (70773414)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 核酸医薬 / 遺伝子発現制御 / ヌクレアーゼ / ヘテロ2本鎖核酸 / 一本鎖核酸 / 核酸医療 / DNA/RNAヘテロ核酸 (HDO) / ヘテロ核酸を用いた遺伝子制御

研究成果の概要

本研究開始以降、本研究代表者が構築した新規手法を用いてマウスの肝組織からヘテロ2本鎖核酸（HDO: heteroduplex oligonucleotide）に結合すると考えられる、候補タンパク質を複数同定した。さらにバイオインフォマティクス解析により、HDOを切断すると考えられる2つの候補タンパク質を見出した。これら4つのタンパク質に対して作用機序を含む詳細な分子機構解明に取り掛かり、いずれものタンパク質がHDOの活性を制御している事を明らかにした。この成果はNucleic Acids Researchに2021年3月にアクセプトされ、AMEDおよび東京医科歯科大学からプレスリリースされた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究グループはこれまでに独自に開発した核酸医薬であるHDOが、非常に高い遺伝子発現抑制効果を示すことを報告しています。しかしながら、HDOの細胞内の作用分子メカニズムは解明されていませんでした。今回研究グループは、HDOに特異的な結合タンパク質を複数同定することに成功しました。同定したタンパク質は、塩基配列に関わらず13～16塩基対の短いDNA/RNAに選択的に結合できることを見出しました。同定した結合タンパク質が、HDOの活性制御に重要な働きをしていることを明らかにしました。
HDOの作用メカニズムの解明により、今後は効果が高く副作用の少ない核酸医薬の開発につながるものと期待されます。

研究成果

• [雑誌論文] Shadow Estimation for Ultrasound Images Using Auto-Encoding Structures and Synthetic Shadows (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasutomi Suguru、Arakaki Tatsuya、Matsuoka Ryu、Sakai Akira、Komatsu Reina、Shozu Kanto、Dozen Ai、Machino Hidenori、Asada Ken、Kaneko Syuzo、Sekizawa Akihiko、Hamamoto Ryuji、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: Applied Sciences 巻: 11 号: 3 ページ: 1127-1127
  • DOI: 10.3390/app11031127
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of Cardiac Structural Abnormalities in Fetal Ultrasound Videos Using Deep Learning (2021)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Masaaki、Sakai Akira、Komatsu Reina、Matsuoka Ryu、Yasutomi Suguru、Shozu Kanto、Dozen Ai、Machino Hidenori、Hidaka Hirokazu、Arakaki Tatsuya、Asada Ken、Kaneko Syuzo、Sekizawa Akihiko、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Applied Sciences 巻: 11 号: 1 ページ: 371-371
  • DOI: 10.3390/app11010371
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Separation-related rapid nuclear transport of DNA/RNA heteroduplex oligonucleotide: unveiling distinctive intracellular trafficking (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono Daisuke、Asada Ken、Yui Daishi、Sakaue Fumika、Yoshioka Kotaro、Nagata Tetsuya、Yokota Takanori
  • 雑誌名: Molecular Therapy - Nucleic Acids 巻: 23 ページ: 1360-1370
  • DOI: 10.1016/j.omtn.2020.11.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Model-Agnostic Method for Thoracic Wall Segmentation in Fetal Ultrasound Videos (2020)
  • 著者名/発表者名: Shozu Kanto、Komatsu Masaaki、Sakai Akira、Komatsu Reina、Dozen Ai、Machino Hidenori、Yasutomi Suguru、Arakaki Tatsuya、Asada Ken、Kaneko Syuzo、Matsuoka Ryu、Nakashima Akitoshi、Sekizawa Akihiko、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 12 ページ: 1691-1691
  • DOI: 10.3390/biom10121691
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Application of Artificial Intelligence Technology in Oncology: Towards the Establishment of Precision Medicine (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Ryuji、Suvarna Kruthi、Yamada Masayoshi、Kobayashi Kazuma、Shinkai Norio、Miyake Mototaka、Takahashi Masamichi、Jinnai Shunichi、Shimoyama Ryo、Sakai Akira、Takasawa Ken、Bolatkan Amina、Shozu Kanto、Dozen Ai、Machino Hidenori、Takahashi Satoshi、Asada Ken、Komatsu Masaaki、Sese Jun、Kaneko Syuzo
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 12 ページ: 3532-3532
  • DOI: 10.3390/cancers12123532
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two Secreted Proteoglycans, Activators of Urothelial Cell?Cell Adhesion, Negatively Contribute to Bladder Cancer Initiation and Progression (2020)
  • 著者名/発表者名: Papadaki V, Asada K, Watson JK, Tamura T, Leung A, Hopkins J, Dellett M, Sasai N, Davaapil H, Nik-Zainal S, Longbottom R, Nakakido M, Torii R, Veerakumarasivam A, Kaneko S, Sagoo MS, Murphy G, Mitani A, Tsumoto K, Kelly JD, Hamamoto R, Ohnuma SI
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 11 ページ: 3362-3362
  • DOI: 10.3390/cancers12113362
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Image Segmentation of the Ventricular Septum in Fetal Cardiac Ultrasound Videos Based on Deep Learning Using Time-Series Information (2020)
  • 著者名/発表者名: Dozen Ai、Komatsu Masaaki、Sakai Akira、Komatsu Reina、Shozu Kanto、Machino Hidenori、Yasutomi Suguru、Arakaki Tatsuya、Asada Ken、Kaneko Syuzo、Matsuoka Ryu、Aoki Daisuke、Sekizawa Akihiko、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 11 ページ: 1526-1526
  • DOI: 10.3390/biom10111526
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predicting Deep Learning Based Multi-Omics Parallel Integration Survival Subtypes in Lung Cancer Using Reverse Phase Protein Array Data (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Satoshi、Asada Ken、Takasawa Ken、Shimoyama Ryo、Sakai Akira、Bolatkan Amina、Shinkai Norio、Kobayashi Kazuma、Komatsu Masaaki、Kaneko Syuzo、Sese Jun、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 10 ページ: 1460-1460
  • DOI: 10.3390/biom10101460
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Critical Roles of N6-Methyladenosine (m6A) in Cancer and Virus Infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Asada Ken、Bolatkan Amina、Takasawa Ken、Komatsu Masaaki、Kaneko Syuzo、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 7 ページ: 1071-1071
  • DOI: 10.3390/biom10071071
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Uncovering Prognosis-Related Genes and Pathways by Multi-Omics Analysis in Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Asada Ken、Kobayashi Kazuma、Joutard Samuel、Tubaki Masashi、Takahashi Satoshi、Takasawa Ken、Komatsu Masaaki、Kaneko Syuzo、Sese Jun、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 4 ページ: 524-524
  • DOI: 10.3390/biom10040524
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Uncovering Prognosis-related Genes and Pathways by Multi-omics Analysis in Lung Adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: 浅田健, 小林和馬, 高橋慧, 高澤建, 小松正明, 金子修三, 浜本隆二
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Clinical epigenetic analysis with robotics in ovarian cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: 小松正明, 金子修三, 浅田健, 吉田裕, 加藤友康, 浜本隆二
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Intefrative multi-omics analysis of multistage tumorigenesis in high-grade serous ovarian cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: 同前愛, 小松正明, 町野英徳, 中村康平, 金子修三, 生水貫人, 浅田健, 千代田達幸, 中山健太郎, 青木大輔, 京哲, 浜本隆二
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Biological mechanisms of PRELP in ovarian cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: 生水貫人, 小松正明, 金子修三, 同前愛, 町野英徳, 中島彰俊, 齋藤滋, 浅田健, 浜本隆二
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Overexpression of METTL6 is involved in human hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: ボラトカン アミーナ, 金子修三, 浅田健, 浜本隆二
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] LKB1-MARK3 axis is a novel stress-activated cell cycle checkpoint and sysregulated in high-grade serous obarian cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: 町野英徳, 金子修三, 小松正明, 浅田健, 同前愛, 生水貫人, 浜本隆二
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肺がん予後予測を志向したマルチオミックス解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 浅田健、小林和馬、高橋慧、高澤建、小松正明、金子修三、浜本隆二
  • 学会等名: 第2回日本メディカルAI学会学術集会
• [図書] 医学のあゆみ AIが切り拓く未来の医療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 浅田健, 浜本隆二
  • 総ページ数: 919
  • 出版者: 医歯薬出版
• [備考] 「 ヘテロ核酸医薬による遺伝子発現制御メカニズムを解明 」― より有効な核酸医薬のデザインが可能に
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20210430-03.html
• [備考] ヘテロ核酸医薬による遺伝子発現制御メカニズムを解明
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/topics_detail/id=20210430-1