自己免疫性下垂体疾患の発症メカニズムの解明と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 18K08514
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 井口 元三 神戸大学, 保健管理センター, 准教授 (60346260)
• 研究分担者: 高橋 裕 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (70301281)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 自己免疫性下垂体疾患 / 抗PIT-1下垂体炎 / 腫瘍随伴症候群 / 抗PIT-1 抗体症候群

研究成果の概要

自己免疫性下垂体疾患の発症メカニズムの解明：抗PIT-1下垂体炎患者の腫瘍組織にPIT-1の異所性発現と細胞障害性T細胞の浸潤を認め、本疾患は悪性腫瘍を原因とする腫瘍随伴症候群としての側面を持つことを世界で初めて明らかにした。ACTH単独欠損症の臨床的特徴に抗下垂体抗体の解析を加えて3種類に分類し、その多様性の本態と病因・病態を明らかにした。自己免疫性下垂体疾患の分子メカニズムを解析するツールとして、抗PIT-1下垂体炎をモデルに特異的細胞障害性T細胞クローンの樹立を行い、患者iPS細胞由来下垂体と共培養することにより世界初のヒトのin vitro自己免疫疾患モデル作成に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、これまで原因が不明であった自己免疫性下垂体疾患の発症メカニズムを多面的に解明した。抗PIT-1下垂体炎が胸腺腫瘍だけでなく悪性腫瘍の患者において発症することを明らかにし、新たな臨床情報をもたらした。ACTH単独欠損症において新たな臨床分類を提唱したことにより、病因に応じた詳細な機序の解明や治療法の選択の可能性へとつながった。さらに、自己免疫性下垂体疾患は疾患モデルがないことが壁となっていたが、世界初のヒトのin vitro自己免疫疾患モデル作成に成功したことにより、本モデルを用いたさらなる解析へと発展することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Two Cases of anti?PIT-1 Hypophysitis Exhibited as a Form of Paraneoplastic Syndrome not Associated With Thymoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanie Keitaro、Iguchi Genzo、Inuzuka Megumi、Sakaki Kentaro、Bando Hironori、Urai Shin、Shichi Hiroki、Fujita Yasunori、Matsumoto Ryusaku、Suda Kentaro、Yamamoto Masaaki、Fukuoka Hidenori、Taniguchi Takao、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 5 号: 3 ページ: 194-194
  • DOI: 10.1210/jendso/bvaa194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Heterogeneity of Acquired Idiopathic Isolated Adrenocorticotropic Hormone Deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujita Yasunori、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Iida Keiji、Nishizawa Hitoshi、Kanie Keitaro、Yoshida Kenichi、Matsumoto Ryusaku、Suda Kentaro、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 12 ページ: 578802-578802
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.578802
  • NAID: 120007006641
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac Myxoma Caused by Fumarate Hydratase Gene Deletion in Patient With Cortisol-Secreting Adrenocortical Adenoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Suda Kentaro、Fukuoka Hidenori、Yamazaki Yuto、Shigemura Katsumi、Mukai Miki、Odake Yukiko、Matsumoto Ryusaku、Bando Hironori、Takahashi Michiko、Iguchi Genzo、Fujisawa Masato、Oka Masahiro、Ono Katsuhiko、Chihara Kazuo、Sasano Hironobu、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 105 号: 6 ページ: 163-163
  • DOI: 10.1210/clinem/dgaa163
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of adrenal tumor multidisciplinary team meetings on clinical outcomes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka H, Shigemura K, Kanzawa M, Kanda T, Yamamoto M, Kitagawa K, Sakamoto M, Iguchi G, Ogawa W, Fujisawa M, Takahashi Y
  • 雑誌名: Endocrine. 巻: 69 号: 3 ページ: 519-519
  • DOI: 10.1007/s12020-020-02361-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Share Patients with pheochromocytoma exhibit low aldosterone renin ratio-preliminary reports. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Fukuoka H, Hosokawa Y, Odake Y, Yoshida K, Matsumoto R, Bando H, Okada Y, Hirota Y, Iguchi G, Ogawa W, Takahashi Y.
  • 雑誌名: BMC Endocr Disord. 巻: 20 号: 1 ページ: 140-140
  • DOI: 10.1186/s12902-020-00620-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Luscan-Lumish Syndrome: Possible Involvement of Enhanced GH Signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Suda Kentaro、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Kanie Keitaro、Fujita Yasunori、Odake Yukiko、Matsumoto Ryusaku、Bando Hironori、Ito Hiroki、Takahashi Michiko、Chihara Kazuo、Nagai Hiroshi、Narumi Satoshi、Hasegawa Tomonobu、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 106 号: 3 ページ: 718-723
  • DOI: 10.1210/clinem/dgaa893
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune Pituitary Disease: New Concepts With Clinical Implications (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Masaaki、Iguchi Genzo、Bando Hironori、Kanie Keitaro、Hidaka-Takeno Ryoko、Fukuoka Hidenori、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Endocrine Reviews 巻: 41 号: 2 ページ: 261-272
  • DOI: 10.1210/endrev/bnz003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenital pituitary hypoplasia model demonstrates hypothalamic OTX2 regulation of pituitary progenitor cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Ryusaku、Suga Hidetaka、Aoi Takashi、Bando Hironori、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Narumi Satoshi、Hasegawa Tomonobu、Muguruma Keiko、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 130 号: 2 ページ: 641-654
  • DOI: 10.1172/jci127378
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenesis of Anti?PIT-1 Antibody Syndrome: PIT-1 Presentation by HLA Class I on Anterior Pituitary Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanie Keitaro、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Muguruma Keiko、Matsumoto Ryusaku、Hidaka-Takeno Ryoko、Okimura Yasuhiko、Yamamoto Masaaki、Fujita Yasunori、Fukuoka Hidenori、Yoshida Kenichi、Suda Kentaro、Nishizawa Hitoshi、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 3 号: 11 ページ: 1969-1978
  • DOI: 10.1210/js.2019-00243
  • NAID: 120006767928
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acromegaly caused by a somatotroph adenoma in patient with neurofibromatosis type 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hozumi Kaori、Fukuoka Hidenori、Odake Yukiko、Takeuchi Takehito、Uehara Tomoko、Sato Takeshi、Inoshita Naoko、Yoshida Kenichi、Matsumoto Ryusaku、Bando Hironori、Hirota Yushi、Iguchi Genzo、Taniguchi Masaaki、Otsuki Naoki、Nishigori Chikako、Kosaki Kenjiro、Hasegawa Tomonobu、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 10 ページ: 853-857
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0035
  • NAID: 130007734469
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG4-related hypophysitis in patients with autoimmune pancreatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanie Keitaro、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Shiomi Hideyuki、Masuda Atsuhiro、Fukuoka Hidenori、Nishizawa Hitoshi、Fujita Yasunori、Sakai Arata、Kobayashi Takashi、Shiomi Yuuki、Yoshida Kenichi、Matsumoto Ryusaku、Suda Kentaro、Kodama Yuzo、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Pituitary 巻: 22 号: 1 ページ: 54-61
  • DOI: 10.1007/s11102-018-00930-y
  • NAID: 120006767933
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors correlated with serum insulin-like growth factor-I levels in health check-up subjects. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto R, Koga M, Kasayama S, Fukuoka H, Iguchi G, Odake Y, Yoshida K, BandoH, Suda K, Nishizawa H, Takahashi M, Ogawa W, Takahashi Y
  • 雑誌名: Growth Horm IGF Res. 巻: in press ページ: 55-60
  • DOI: 10.1016/j.ghir.2018.01.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolated adrenocorticotropic hormone deficiency as a form of paraneoplastic syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Bando Hironori、Iguchi Genzo、Kanie Keitaro、Nishizawa Hitoshi、Matsumoto Ryusaku、Fujita Yasunori、Odake Yukiko、Yoshida Kenichi、Suda Kentaro、Fukuoka Hidenori、Tanaka Keiko、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Pituitary 巻: 21 号: 5 ページ: 480-489
  • DOI: 10.1007/s11102-018-0901-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple salivary cortisol measurements are a useful tool to optimize metyrapone treatment in patients with Cushing’s syndromes treatment; case presentations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Fukuoka H, Odake Y, Nakajima S, Tachibana M, Ito J, Hosokawa Y, Yamada T, Miura H, Suematsu N, Matsumoto R, Bando H, Suda K, Nishizawa H, Iguchi G, Ogawa W, Takahashi Y
  • 雑誌名: Front Endocrinol 巻: 8 ページ: 375-375
  • DOI: 10.3389/fendo.2017.00375
  • NAID: 120006382334
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 1型糖尿病患者における発症様式の違いは骨密度に影響を与える (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木正暉,浦井伸,福岡秀規,廣田勇士,山本雅昭,岡田裕子,井口元三,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬関連下垂体炎の新たな発症機序の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 蟹江慶太郎,井口元三,浦井伸,志智大城,藤田泰功,山本雅昭,福岡秀規,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第31回 臨床内分泌代謝 Update
• [学会発表] ゴナドトロピン単独分泌不全症をきたした再生不良性貧血の一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本直希,浦井伸,福岡秀規,山本雅昭,福満隼人,清家雅子,高吉倫史,井口元三,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] ICI関連下垂体炎、1型糖尿病を同時期に発症した一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田泰功,合田菜穂,浦井伸,志智大城,蟹江慶太郎,山本雅昭,岡田裕子,廣田勇士,福岡秀規,井口元三,清田尚臣,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] Cushing病におけるCRH試験の反応性と関連する臨床的特徴の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 志智大城,福岡秀規,浦井伸,蟹江慶太郎,藤田泰功,山本雅昭,井口元三,山田正三,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] QT延長、致死性不整脈を呈したACTH分泌不全症の3例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 浦井伸,山本雅昭,福岡秀規,桂由佳梨,内山奏,西本祐希,金谷雅之,志智大城,蟹江慶太郎,藤田泰功,井口元三,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] 自己免疫性溶血性貧血を伴った悪性胸腺腫合併抗PIT-1下垂体炎の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 蟹江慶太郎,井口元三,山本雅昭,浦井伸,志智大城,藤田泰功,福岡秀規,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] 1型糖尿病ではインスリン分泌能が骨密度に影響を与える (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木正暉,浦井伸,福岡秀規,廣田勇士,山本雅昭,岡田裕子,井口元三,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] Cushing病におけるCRH試験反応性に関連する病態の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 志智大城,福岡秀規,浦井伸,蟹江慶太郎,藤田泰功,山本雅昭,井口元三,井下尚子,山田正三,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第57回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 疾患iPS細胞/抗原特異的T細胞を用いた抗PIT-1下垂体炎疾患モデルの樹立 (2020)
  • 著者名/発表者名: 蟹江慶太郎,井口元三,伊藤剛,喜多山秀一,坂東弘教,六車恵子,松本隆作,山本雅昭,福岡秀規,金子新,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第57回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 高齢先端巨大症患者におけるQoLの特徴とその低下に寄与する因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本直希, 浦井伸, 福岡秀規, 高吉倫史, 山本雅昭, 吉田健一, 井口元三, 小川渉, 高橋裕
  • 学会等名: 第30回日本間脳下垂体腫瘍学会
• [学会発表] プロラクチノーマとして治療されていたaggressiveな機能性FSH産生下垂体腺腫の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木正暉, 福岡秀規, 山本雅昭, 神澤真紀, 岡田裕子, 廣田勇士, 井口元三, 谷口理章, 小川渉, 高橋裕
  • 学会等名: 第30回日本間脳下垂体腫瘍学会
• [学会発表] 先端巨大症患者のオクトレオチド試験は術前投与における短期間のソマトスタチンアナログ治療効果を予測する (2020)
  • 著者名/発表者名: 浦井 伸, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 志智 大城, 蟹江 慶太郎, 藤田 泰功, 井口 元三, 小川 渉, 高橋 裕
  • 学会等名: 第30回日本間脳下垂体腫瘍学会
• [学会発表] 高齢先端巨大症患者におけるQoLの特徴とその低下に寄与する因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本直希, 浦井伸, 福岡秀規, 高吉倫史, 山本雅昭, 吉田健一, 井口元三, 小川渉, 高橋裕
  • 学会等名: 第29 回日本内分泌学会臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 高齢先端巨大症患者におけるQoLの特徴とその低下に寄与する因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本直希, 浦井伸, 福岡秀規, 高吉倫史, 山本雅昭, 吉田健一, 井口元三, 小川渉, 高橋裕
  • 学会等名: 第20回日本内分泌学会近畿地方会
• [学会発表] 先端巨大症のオクトレオチド試験は3か月後の薬物効果を予測する (2019)
  • 著者名/発表者名: 浦井 伸, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 志智 大城, 蟹江 慶太郎, 藤田 泰功, 井口 元三, 小川 渉, 高橋 裕
  • 学会等名: 第29 回日本内分泌学会臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 副甲状腺摘出術によって膵NETの改善を認めたMEN1の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 志智大城, 福岡秀規, 高橋陸, 浦井伸, 蟹江慶太朗, 藤田泰功, 山本雅昭, 井口元三, 小川渉, 高橋裕
  • 学会等名: 第29 回日本内分泌学会臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 1型糖尿病患者における骨密度低下に関連する因子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木正暉, 浦井伸, 福岡秀規, 廣田勇士, 山本雅昭, 岡田裕子, 井口元三, 小川渉, 高橋裕
  • 学会等名: 第29 回日本内分泌学会臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 抗PIT-1抗体症候群は新たな傍腫瘍症候群である (2019)
  • 著者名/発表者名: 蟹江 慶太郎, 井口元三, 坂東弘教, 志智大城, 藤田泰功, 松本隆作, 福岡秀規, 小川渉, 高橋裕
  • 学会等名: 第29 回日本内分泌学会臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 多腺性自己免疫症候群 (APS) を、臨床と基礎の両面から理解する (2019)
  • 著者名/発表者名: 井口元三
  • 学会等名: 第29 回日本内分泌学会臨床内分泌代謝Update
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患iPS細胞を用いた抗PIT-1抗体症候群疾患モデルの樹立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 蟹江 慶太郎, 井口元三, 坂東弘教, 志智大城, 藤田泰功, 松本隆作, 福岡秀規, 小川渉, 高橋裕
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 下垂体卒中を呈したACTH産生下垂体腺腫の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 志智大城, 福岡秀規, 坂本洋一, 蟹江慶太朗, 藤田泰功, 井口元三, 松本隆作, 隅田健太郎, 井下尚子, 山田正三, 小川渉, 高橋裕
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ACTH単独欠損症において抗corticotroph抗体の存在は重症度と関連する (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤田泰功, 坂東弘教, 井口元三, 飯田啓二, 志智大城, 蟹江慶太郎, 松本隆作, 隅田健太郎, 福岡秀規, 小川渉, 高橋裕
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 副腎神経節腫の合併を認めた特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高吉倫史, 福岡秀規, 上村憲, 神澤真紀, 重村克巳, 岡田裕子, 廣田勇士, 井口元三, 藤澤正人, 小川渉, 高橋裕
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬関連下垂体炎における自己抗体の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 蟹江 慶太郎,井口元三,坂東弘教,志智大城,藤田泰功,隅田健太郎,松本隆作,福岡秀規,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第28回臨床内分泌代謝update
• [学会発表] 特発性中枢性尿崩症とPRL単独欠損症を合併した1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 蟹江 慶太郎,井口元三,坂東弘教,藤原えり,藤田泰功,松本隆作,福岡秀規,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 診断に難渋したTSH単独分泌不全症の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 隅田健太郎,千原和夫,志智大城,蟹江慶太郎,藤田泰功,小武由紀子,坂東弘教,高橋路子,福岡秀規,井口元三,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第28回臨床内分泌代謝update
• [学会発表] 新たな自己免疫性下垂体疾患：抗PIT-1抗体症候群の病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井口元三、坂東弘教、高橋 裕
  • 学会等名: 第91回内分泌学会学術総会
• [学会発表] 転写因子OTX2は視床下部からのFGFシグナルを介して下垂体を分化させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本 隆作,須賀 英隆,井口 元三,福岡 秀規,長谷川 奉延,六車 恵子,小川 渉,青井 貴之,高橋 裕
  • 学会等名: 第91回 日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] Pituitary autoimmunity: a journey for the discovery of novel diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y.
  • 学会等名: 18th International Congress of Endocrinology, 53nd SEMDSA Congress Capetown
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanism for Immunotherapy-induced Pituitary Damage. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y.
  • 学会等名: the 16th International Pituitary Congress New Orleans
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 下垂体前葉機能低下症 内科学書 改訂第9版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井口 元三, 高橋 裕
  • 総ページ数: 3672
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 9784521747491
• [図書] empty sella症候群 内科学書 改訂第9版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井口 元三, 高橋 裕
  • 総ページ数: 3672
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 9784521747491
• [図書] 内分泌症候群（第3版）I ―その他の内分泌疾患を含めて― 抗PIT-1抗体症候群 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井口元三,高橋裕
  • 総ページ数: 559
  • 出版者: 日本臨床社
• [備考] 神戸大学糖尿病・内分泌内科 神経内分泌グループ
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/im2/doctor/activity/acti-04.html
• [備考] 神戸大学糖尿病・内分泌内科 神経内分泌グループ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/im2/doctor/activity/acti-04.html
• [備考] 高橋裕准教授が2018年の第18回国際内分泌学会のPlenary speakerに選ばれました
  • URL: http://www.kobe-u.ac.jp/research_at_kobe/NEWS/news/2018_01_22_01.html