放射線誘発組織障害の軽減に寄与する細胞外小胞の探索と被ばく医療への応用

• 研究課題/領域番号: 18K18190
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分63020:放射線影響関連
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 山口 平 弘前大学, 保健学研究科, 助教 (00782822)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 放射線被ばく / 急性放射線症候群 / 放射線緩和剤 / 放射線防護剤 / 細胞外小胞 / TPO受容体作動薬 / 致死線量放射線 / 個体救命 / 放射線障害緩和 / 国内承認薬 / 緊急被ばく医療 / 放射線影響緩和 / マウスモデル / 放射線緩和

研究成果の概要

TPO受容体作動薬を投与した致死線量放射線ばく露マウスでは全個体が生存し、生存個体の脾臓や肺では巨核球造血が認められ、これらは急性放射線症候群で誘発される血小板減少の抑制に関与していると考えられる。circulating RNAを用いたマイクロアレイ解析及びPCR解析では、白血病発症に関連するmiR-296-5p、miR-486-5p、miR-328-3pの発現が薬剤投与により有意な抑制されており、急性放射線症候群や薬剤による障害軽減情報を示すmiRNAである可能性が示唆された。さらに、生存個体の血清中エクソソームにより致死線量放射線ばく露個体に救命効果がもたらされる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

福島第一原発事故に伴う廃炉作業や除染作業に伴う被ばくリスク、更に核関連施設での事故や今後の核テロの脅威に対しても早急に対策を講じる必要がある。細胞外小胞には、由来する細胞の種類に依存した多様な種類の分子が含まれ、放射線損傷又は障害軽減応答に特異的な分子が内在している可能性があり、生体内分子を緊急被ばく医療対策に応用することを視野に入れた新たなアプローチとなる。さらに、放射線による組織障害を治癒再生する可能性が期待され、がん放射線治療に伴う副作用軽減の開発に向けた示唆が得られる。また、これまでに医療被ばくががん発症率向上に寄与するという報告もあり、医療被ばく対策の一助にもなり得る。

研究成果

• [雑誌論文] A unique high natural background radiation area ? Dose assessment and perspectives (2021)
  • 著者名/発表者名: M. Hosoda, E. D. Nugraha, N. Akata, R. Yamada, Y. Tamakuma, M. Sasaki, K. Kelleher, S. Yoshinaga, T. Suzuki, C. Pornnumpa, M. Furukawa, M. Yamaguchi, K. Iwaoka, T. Sanada, T. Miura, Kusdiana, D. Iskandar, E. Pudjadi, I. Kashiwakura, S. Tokonami
  • 雑誌名: Science of The Total Environment 巻: 750 ページ: 142346-142346
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2020.142346
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Discriminative Measurement of Absorbed Dose Rates in Air from Natural and Artificial Radionuclides in Namie Town, Fukushima Prefecture (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogura Koya, Hosoda Masahiro, Tamakuma Yuki, Suzuki Takahito, Yamada Ryohei, Negami Ryoju, Tsujiguchi Takakiyo, Yamaguchi Masaru, Shiroma Yoshitaka, Iwaoka Kazuki, Akata Naofumi, Shimizu Mayumi, Kashiwakura Ikuo, Tokonami Shinji
  • 雑誌名: International Journal of Environmental Research and Public Health 巻: 18 号: 3 ページ: 978-978
  • DOI: 10.3390/ijerph18030978
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of Antioxidant Stress-Responsive Transcription Factor Nrf2 Target Gene in the Reduction of Radiation Damage by the Thrombocytopenia Drug Romiplostim (2020)
  • 著者名/発表者名: Chiba Akane、Kawabata Nanami、Yamaguchi Masaru、Tokonami Shinji、Kashiwakura Ikuo
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 12 ページ: 1876-1883
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00442
  • NAID: 130007948724
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-12-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitigative efficacy of the clinical dosage administration of granulocyte colony-stimulating factor and romiplostim in mice with severe acute radiation syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Masaru、Suzuki Marino、Funaba Moeri、Chiba Akane、Kashiwakura Ikuo
  • 雑誌名: Stem Cell Research & Therapy 巻: 11 号: 1 ページ: 339-339
  • DOI: 10.1186/s13287-020-01861-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteomic changes by radio-mitigative thrombopoietin receptor agonist romiplostim in the blood of mice exposed to lethal total-body irradiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Yamaguchi M, Tatara Y, Kashiwakura I
  • 雑誌名: International journal of radiation biology 巻: 96 号: 9 ページ: 1125-1134
  • DOI: 10.1080/09553002.2020.1787546
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Radiation-Dose-Dependent Expressive Genes in Individuals Exposed to External Ionizing Radiation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Nishida T, Sato Y, Nakai Y, Kashiwakura I.
  • 雑誌名: Radiat Res. 巻: 193 号: 3 ページ: 274-285
  • DOI: 10.1667/rr15532.1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiomitigative Effects of Approved Hematopoietic Drugs on Mice Exposed to Lethal Total-body Irradiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Teruki Nishida, Masaru Yamaguchi, Mukh Syaifudin, Ikuo Kashiwakura
  • 雑誌名: Atom Indonesia 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] THE RELATIONSHIP BETWEEN THE MITIGATIVE EFFECTS OF ROMIPLOSTIM ON THE SURVIVAL OF MICE EXPOSED TO LETHAL IONIZING RADIATION AND THE SERUM MIRNA EXPRESSIONS (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Tujiguchi T, Kashiwakura I
  • 雑誌名: Radiation Protection Dosimetry 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] IKKβ Inhibitor IMD-0354 Attenuates Radiation Damage in Whole-body X-Irradiated Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Waga K, Yamaguchi M, Miura S, Nishida T, Itai A, Nakanishi R, Kashiwakura I.
  • 雑誌名: Oxid Med Cell Longev. 巻: - ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2019/5340290
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diverse functions of the thrombopoietin receptor agonist romiplostim rescue individuals exposed to lethal radiation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Hirouchi T, Yoshioka H, Watanabe J, Kashiwakura I
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 136 ページ: 60-75
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dose-Dependent Increase of Nrf2 Target Gene Expression in Mice Exposed to Ionizing Radiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Miura Shuta、Yamaguchi Masaru、Yoshino Hironori、Nakai Yuji、Kashiwakura Ikuo
  • 雑誌名: Radiation Research 巻: 191 号: 2 ページ: 176-188
  • DOI: 10.1667/rr15203.1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative Study of Performance using Five Different Gamma-ray Spectrometers for Thyroid Monitoring under Nuclear Emergency Situations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosoda M, Iwaoka K, Tokonami S, Tamakuma Y, Shiroma Y, Fukuhara T, Imajyo Y, Taniguchi J, Akata N, Osanai M, Tsujiguchi T, Yamaguchi M, Kashiwakura I
  • 雑誌名: Health Phys 巻: 116 号: 1 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1097/hp.0000000000000954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The thrombopoietin mimetic romiplostim leads to the complete rescue of mice exposed to lethal ionizing radiation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Hirouchi T, Yokoyama K, Nishiyama A, Murakami S, Kashiwakura I
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 10659-10659
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29013-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective Effect of the c-mpl Agonist Romiplostim on Megakaryocytopoiesis of Human CD34+ Hematopoietic Progenitor Cells Exposed to Ionizing Radiation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Monzen S, Kimura S, Yamaguchi M, Kashiwakura I
  • 雑誌名: J Interferon Cytokine Res 巻: 38 号: 5 ページ: 206-212
  • DOI: 10.1089/jir.2017.0104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Research activities related to the radiation biodosimetry and reduction of radiation-induced disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: M. Yamaguchi, I. Kashiwakura
  • 学会等名: 2020 KIRAMS - Hirosaki University Webinar on Radiation Emergency Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of e-learning materials of the trauma treatment for the patients with radioactive contamination (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Koiwa, M. Narita, M. Sakamoto, Y. Suzuki, K. Narumi, K. Yamanouchi, M. Yamaguchi, T. Tsujiguchi, K. Ito, E. Tsuruga
  • 学会等名: The 3rd Workshop on Radiation Research and Its Related Issue 2020 & The 7th Educational Symposium on RADIATION and HEALTH by young scientists (ESRAH2020)
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of antioxidant stress-responsive transcription factor Nrf2 target gene in the reduction of radiation damage by the thrombocytopenia drug Romiplostim (2020)
  • 著者名/発表者名: A Chiba, M yamaguchi, I Kashiwakura
  • 学会等名: The 3rd Workshop on Radiation Research and Its Related Issue 2020 & The 7th Educational Symposium on RADIATION and HEALTH by young scientists (ESRAH2020)
  • 国際学会
• [学会発表] Diverse functions of the thrombopoietin receptor agonist romiplostim rescue individuals exposed to lethal radiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Kashiwakura I
  • 学会等名: 2019 3rd KIRAMS-Hirosaki University Joint Symposium Programs
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of the radiation dose-responsive gene expression in mice exposed to total-body irradiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Yamaguchi M, et al
  • 学会等名: 6th Educational symposium on radiation adn health by young scientists
  • 国際学会
• [学会発表] Romiplostim regulates the activation of master redox regulator Keap1-Nrf2 system in mice exposed to lethal total-body irradiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Chiba A, Yamaguchi M, et al
  • 学会等名: 6th Educational symposium on radiation adn health by young scientists
  • 国際学会
• [学会発表] Functional characteristics of radiation response genes in human CD34+ hematopoietic stem/progenitor cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa J, Yamaguchi M, et al
  • 学会等名: 16th International Congress of Radiation Research（ICRR2019）
  • 国際学会
• [学会発表] Diverse functions of the thrombopoietin receptor agonist romiplostim rescue individuals exposed to lethal radiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Kashiwakura I
  • 学会等名: 16th International Congress of Radiation Research（ICRR2019）
  • 国際学会
• [学会発表] Radio-mitigative effect of domestically approved pharmaceutical drug Romiplostim on mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaru Yamaguchi, Ikuo Kashiwakura
  • 学会等名: “Expert Mission on Mamuju Projects” Joint Research (MoU) BATAN & Hirosaki University
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 高線量放射線被ばく個体に対する国内承認薬ロミプロスチムの放射線緩和効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口平、柏倉幾郎
  • 学会等名: 第24回日本災害医学会総会・学術集会
• [学会発表] Diverse functions of the thrombopoietin receptor agonist romiplostim rescue individuals exposed to lethal radiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaru Yamaguchi, Ikuo kashiwakura
  • 学会等名: Workshop on Radiation Research and its Related Issues
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 高線量放射線被ばく個体に対する国内承認薬ロミプロスチムの放射線緩和効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口平、廣内篤久、柏倉幾郎
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第61回大会
• [学会発表] The relationship between the mitigative effects of romiplostim on the survival of mice exposed to lethal ionizing radiation and the serum miRNA expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaru Yamaguchi, Ikuo Kashiwakura
  • 学会等名: 9th International Conference on High Level Environmental Radiation Areas - For Understanding Chronic Low-Dose-Rate Radiation Exposure Health Effects and Social Impacts
  • 国際学会