がん抑制遺伝子HNF-4αの再活性化による肝がん分化誘導療法の研究

• 研究課題/領域番号: 18K19538
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山下 太郎 金沢大学, 附属病院, 准教授 (90377432)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 肝細胞がん / 肝細胞分化 / HNF-4α / 肝発がん

研究成果の概要

肝がんは年間約３万人が死亡する難治性がんである。HNF-4αは脂質や糖代謝、薬物代謝など肝細胞機能を制御するのみならず、細胞周期を制御するがん抑制遺伝子である。本研究では、分子標的薬や脂質がHNF4Aの遺伝子発現や活性化に与える影響について検討を行った。レゴラフェニブとHDAC阻害剤は細胞増殖を抑制しながらHNF4A遺伝子発現を活性化することが明らかになった。また、polyprenoic acidがHNF4Aを活性化させること、lauric acidがpolyprenoic acidに相加的にHNF-4αを活性化させる作用があることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝細胞がんにおいてHNF4Aは遺伝子変異を認めない転写因子であり、かつ活性化されることで細胞増殖を呈しさせる、薬物標的として有用な核内受容体と考えられる。しかしその制御機構や活性化リガンドは未だ十分明らかになっていない。本研究では新たなHNF4A遺伝子発現を活性化させる分子標的薬やHNF4A転写活性を制御する脂質を見出しており、新しい機序に基づく肝細胞がん治療への応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Inactivation of Transcriptional Repressor Capicua Confers Sorafenib Resistance in Human Hepatocellular Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashiba Tomomi、Yamashita Taro、et al
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 20 号: 2 ページ: 30039-4
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.02.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The osteopontin-CD44 axis in hepatic cancer stem cells regulates IFN signaling and HCV replication. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirasaki T, Honda M, Yamashita T, Nio K, Shimakami T, Shimizu R, Nakasyo S, Murai K, Shirasaki N, Okada H, Sakai Y, Sato T, Suzuki T, Yoshioka K, Kaneko S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 13143-13143
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31421-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 1.Dickkopf-1 is a new molecular target for the treatment of hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Suda, Taro Yamashita, Shuichi Kaneko,
  • 学会等名: AASLD Annual Meeting
  • 国際学会