シナプス後肥厚におけるCaMKIIの構造的役割とその光制御による長期増強の誘導

• 研究課題/領域番号: 18KK0421
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経生理学・神経科学一般
• 研究機関: 名古屋大学 (2020-2021); 京都大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 細川 智永 名古屋大学, 理学研究科, 講師 (30602883)
• 研究期間 (年度): 2019 – 2021
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円)
• キーワード: シナプス可塑性 / シナプス / 液－液相分離 / 受容体 / 記憶 / 長期増強 / 液-液相分離 / 液液相分離

研究開始時の研究の概要

シナプスの長期増強現象（LTP）は記憶と学習の細胞レベルのメカニズムとして広く知られている。これまでの申請者らの研究により、LTPのシナプス内の分子メカニズムとして、細胞内Ca2+流入によりグルタミン酸受容体をはじめとする蛋白質群がシナプスへ移行することでシナプス伝達が増強することがわかってきた。では蛋白質を移行させる分子機構はなにか。本研究では少種類の精製蛋白質のみを用いてin vitroでシナプス可塑性現象を再構成する最小主義アプローチにより、シナプス可塑性の最も本質的な分子機構を明らかにし、それを操作することでシナプスの構造と可塑性の新たなモデルを提唱する。

研究成果の概要

本課題では香港科学技術大学およびボルドー大学との共同研究を通じて、シナプス膜表面の神経伝達物質受容体の振る舞いに関する新しい理論を打ち立てた。現在注目を集めている液－液相分離現象を前提としたこの理論は、シナプスの超高解像顕微鏡法によって得られていた知見やCaMKIIをはじめとしたシナプスタンパク質の分子的な性質と一致しており、記憶形成とシナプス可塑性を説明する新しいメカニズムであると期待される。
この結果は2021年のNature Neuroscienceに発表したほか、国内外の複数の総説にて解説している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

記憶形成は一時的な情報がシナプス強度の増強として固定されるプロセスであるが、その詳細なメカニズムはわかっていなかった。本課題により、興奮性刺激によるカルシウム流入がシナプス蛋白質のコンデンセートの可塑的な形成を引き起こし、シナプス強度を増強していることが明らかになった。このことは認知症患者の記憶を強化するような治療戦略に利用できるほか、逆にコンデンセートの離散を誘導することでPTSDの治療に役立てることができる。また、タンパク質のコンデンセート形成は神経変性疾患に見られるタンパク質アグリゲートと密接に関わっていることが報告されており、本課題によりそれら疾患の原因の理解を促進できる。

研究成果

• [国際共同研究] 香港科学技術大学(中国) (2019)
• [雑誌論文] CaMKIIの新しいシナプス可塑性機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林 康紀、細川 智永、劉 品吾、實吉 岳郎
  • 雑誌名: 生化学 巻: 93 号: 2 ページ: 191-202
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2021.930191
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2021-04-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] CaMKII activation persistently segregates postsynaptic proteins via liquid phase separation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Tomohisa、Liu Pin-Wu、Cai Qixu、Ferreira Joana S.、Levet Florian、Butler Corey、Sibarita Jean-Baptiste、Choquet Daniel、Groc Laurent、Hosy Eric、Zhang Mingjie、Hayashi Yasunori
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: not yet 号: 6 ページ: 777-785
  • DOI: 10.1038/s41593-021-00843-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of the Stability and Localization of Post-synaptic Membrane Proteins by Liquid-Liquid Phase Separation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Tomohisa、Liu Pin-Wu
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 12 ページ: 795757-795757
  • DOI: 10.3389/fphys.2021.795757
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of synaptic nanodomain by liquid?liquid phase separation: A novel mechanism of synaptic plasticity (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Pin-Wu、Hosokawa Tomohisa、Hayashi Yasunori
  • 雑誌名: Current Opinion in Neurobiology 巻: 69 ページ: 84-92
  • DOI: 10.1016/j.conb.2021.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Shank3 Binds to and Stabilizes the Active Form of Rap1 and HRas GTPases via Its NTD-ANK Tandem with Distinct Mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Cai Qixu、Hosokawa Tomohisa、Zeng Menglong、Hayashi Yasunori、Zhang Mingjie
  • 雑誌名: Structure 巻: 28 号: 3 ページ: 290-300.e4
  • DOI: 10.1016/j.str.2019.11.018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Arc self‐association and formation of virus‐like capsids are mediated by an N‐terminal helical coil motif (2020)
  • 著者名/発表者名: Eriksen MS, Nikolaienko O, Hallin EI, Grodem S, Bustad HJ, Flydal MI, Merski I, Hosokawa T, Lascu D, Akerkar S, Cuellar J, Chambers JJ, O'Connell R, Muruganandam G, Loris R, Touma C, Kanhema T, Hayashi Y, Stratton MM, Valpuesta JM, Kursula P, Martinez A, Bramham CR.
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 288 号: 9 ページ: 2930-2955
  • DOI: 10.1111/febs.15618
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Modification of physical properties and reconstruction of postsynaptic density by liquid-liquid phase separation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Hosokawa, Pin-Wu Liu, Makoto Kinoshita
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Calcium-induced persistent formation of protein condensate on Post-Synaptic Density by liquid-liquid phase separation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Hosokawa, Pin-Wu Liu, Makoto Kinoshita, Yasunori Hayashi
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CaMKIIの液-液相分離によるグルタミン酸受容体のシナプス内分離 (2020)
  • 著者名/発表者名: 細川 智永、劉 品吾、林 康紀
  • 学会等名: Neuroscience2020
• [学会発表] CaMKIIの液液相分離によるグルタミン酸受容体のシナプス内区画化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 細川 智永、劉 品吾、林 康紀
  • 学会等名: 第６３回日本神経化学会大会
• [学会発表] Subsynaptic segregation of glutamate receptors by CaMKII-mediated liquid-liquid phase separation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Hosokawa
  • 学会等名: Neuroscience2020
  • 国際学会