変異SOD1によるALS病変選択性の分子機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19590987
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 丹羽 淳一 愛知医科大学, 医学部, 講師 (50378022)
• 研究分担者: 田中 章景 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30378012) ; 祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
• 連携研究者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315) ; 田中 章景 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30378012)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2008年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2007年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症(ALS) / 神経変性 / 変異SOD1 / Dorfin / タンパク質凝集 / ユビキチン化 / ジスルフィド結合 / プロテオーム / 筋萎縮性側索硬化症 / 核タンパク質 / TDP-43 / 翻訳後修飾

研究概要

SOD1タンパク質は内部にジスルフィド(S-S)結合を形成しうるシステイン残基を4ヶ所(6, 57, 111, 146番アミノ酸)有しており、これらのうち57番と146番が酸化され相互にS-S結合を形成してSOD1分子を安定させている。我々は、6番と111番のシステイン残基の異常な酸化が変異SOD1特異的に脳幹・脊髄で生じてタンパク質凝集を促進し、高分子複合体を形成することで運動ニューロンに毒性を発揮して、筋萎縮性側索硬化症(ALS)を引き起こしていることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] TDP-43 depletion induces neuronal cell damage through dysregulation of Rho family GTPases (2009)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Yamada S, Sone J, Waza M, Adachi H, Tanaka F, Nagata K, Arimura N, Watanabe T, Kaibuchi K, Sobue G.
  • 雑誌名: J Biol Chem (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorfin ameliorates phenotypes in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Sone J, Niwa J, Kawai K, Ishigaki S, Yamada S, Adachi H, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurosci Res (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 depletion induces neuronal cell damage through dysregulation of Rho family GTPases (2009)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Yamada S, Sone J, Waza M, Adachi H, Tanaka F, Nagata K, Arimura N, Watanabe T, Kaibuchi K, Sobue G
  • 雑誌名: J Biol Chem. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorfin ameliorates phenotypes in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Sone J, Niwa J, Kawai K, Is higaki S, Yamada S, Adachi H, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurosci Res (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disulfide bond mediates aggregation, toxicity, and ubiquitylation of familial amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Niwa J, Yamada S, Ishigaki S, Sone J, Takahashi M, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 28087-28095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expressions specifically detected in motor neurons (dynactin 1, early growth response 3, acetyl-CoA transporter, death receptor 5, and cyclin C) differentially correlate to pathologic markers in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Jiang YM, Yamamoto M, Tanaka F, Ishigaki S, Katsuno M, Adachi H, Niwa J, Doyu M, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 66 ページ: 617-627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiling toward understanding of ALS pathogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka F, Niwa J, Ishigaki S, Katsuno M, Waza M, Yamamoto M, Doyu M, Sobue G.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1086 ページ: 1-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorfin-CHIP chimeric proteins potently ubiquitylate and degrade familial ALS-related mutant SOD1 proteins and reduce their cellular toxicity (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Niwa J, Yamada S, Takahashi M, Ito T, Sone J, Doyu M, Urano F, Sobue G.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 25 ページ: 331-341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disulfide bond mediates aggregation, toxicity, and ubiquitylation of famlial amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Niwa J, Yamada S, Ishigaki S, Sone J, Takahashi M, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 282 ページ: 28087-28095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expressions specifically detected in motor neurons(dynactin 1, early growth response 3, acetyl-CoA transporter, death receptor 5, and cyclin C)differentially correlate to pathologic markers in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Jiang YM, Yamamoto M, Tanaka F, shigaki S, Katsuno M, Adachi H, Niwa J, Doyu M, Yoshida M, Hashizune Y, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neural. 66 ページ: 617-627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiling toward understanding of ALS pathogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka F, Niwa J, Ishigaki S, Katsuno M, Waza M, Yamamoto M, Doyu M, Sobue G.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci. 1086 ページ: 1-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorfin-CHIP chimeric proteins potently ubiquitylate and degrade familial ALS-related mutant SOD1 proteins and reduce their cellular toxicity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Niwa J, Yamada S, Takaiashi M, Ito T, Sone J, Doyu M, Urano F, Sobue G.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis. 25 ページ: 331-341
  • 査読あり
• [学会発表] 孤発性ALS病態関連分子の探索と疾患モデルの開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中章景, 和座雅浩, 丹羽淳一, 山本正彦, 祖父江元
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-17
• [学会発表] 変異SOD1と特異的に結合するタンパク質の探索同定 (2007)
  • 著者名/発表者名: 丹羽淳一、山田新一、曽根淳、高橋美穂、道勇学、祖父江元
  • 学会等名: 第48回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-05-17