| 研究課題/領域番号 |
19H03185
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43030:機能生物化学関連
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| 研究機関 | 関西学院大学 |
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研究代表者 |
沖米田 司 関西学院大学, 生命環境学部, 教授 (90398248)
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| 研究分担者 |
中村 照也 熊本大学, 大学院先導機構, 准教授 (40433015)
高橋 宏隆 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (70432804)
石黒 洋 名古屋大学, 総合保健体育科学センター, 教授 (90303651)
福田 亮介 関西学院大学, 生命環境学部, 助教 (90825308)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2020年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2019年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
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| キーワード | タンパク質品質管理 / ユビキチン化 / ユビキチンリガーゼ / DUB / 嚢胞性線維症 / CFTR / ユビキチン / 形質膜 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では，PMQC E3 リガーゼがどのように異常タンパク質を認識し，異なる分解経路へ導くのかを結晶構造解析及び Ub コード生成解析により解明する．また，siRNA 表現型スクリーニングと無細胞合成系を利用した網羅的相互作用解析により，PMQC 関連 DUB を同定し，DUB が PMQC E3 と協調してどのような基質の Ub コードをどのように制御し，異なる分解経路へ導くのか，その作動原理を解明する．さらに，マウスオルガノイド及び個体レベルの解析から，嚢胞性線維症（CF）の治療標的分子としての PMQC E3 リガーゼの有効性を実証する．
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| 研究成果の概要 |
形質膜に存在する構造異常タンパク質は，形質膜タンパク質品質管理機構(PMQC)によりユビキチン化され分解される．本研究では，嚢胞性線維症の原因タンパク質CFTR変異体をモデルとして， RFFL等PMQC関連ユビキチンリガーゼの CFTR認識機構を明らかにし， 触媒されるユビキチン化シグナルの種類を明らかにした．さらに， CFTR変異体の形質膜発現や安定性，ユビキチン化を制御する脱ユビキチン化酵素(DUB)に加え， PMQCに関与するユビキチンリガーゼの発現や機能を制御する DUB を明らかにした．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
形質膜に存在する異常タンパク質は， 形質膜タンパク質品質管理機構(PMQC)により除去される．本研究成果は，あまり理解が進んでいないPMQCにどのような分子が関与するのか，その分子メカニズムの理解に加えて，どのように形質膜の異常膜タンパク質がPMQC関連分子に認識され，どのようにユビキチン化が制御されるのか，PMQCの制御メカニズムの理解に貢献する．さらに， PMQCが関わる嚢胞性線維症などの難治性疾患の新しい治療戦略 (治療標的分子) の提案に貢献する．
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