| 研究課題/領域番号 |
19K06918
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分46020:神経形態学関連
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
武井 陽介 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20272487)
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| 研究分担者 |
佐々木 哲也 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10634066)
岩田 卓 筑波大学, 医学医療系, 助教 (80855883)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | IL-17A / ミクログリア / RORγt過剰発現マウス / 母体免疫活性化 / ヘルパーT細胞17 / Th17細胞 / 自閉スペクトラム症 / RORγt / KIF17 / 海馬 / RORgt / トランスジェニックマウス / IL-17 / 胎児の脳発達 / 胎盤組織の脆弱化 / 子宮内環境 / 母体免疫反応 / アストロサイト / 自閉症スペクトラム / 統合失調症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ヘルパーＴ細胞サブセットであるTh17細胞による免疫反応は、統合失調症・自閉症スペクトラム障害など様々な疾患への関与が示唆されているが、Th17細胞による免疫反応が脳にどのような分子機構でいかなる変化を及ぼすのか不明である。本研究は、Th17細胞過剰の変異マウスを利用し、Th17細胞過剰が脳に及ぼす影響を行動、脳組織、遺伝子/蛋白発現、Th17細胞抑制剤の効果の4項目について解明する。本研究を通じ、免疫反応を介する精神神経疾患の病態の一端を明らかにし、ドラッグ・リポジショニングへの新たな基盤を確立する
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| 研究実績の概要 |
インターロイキン17A（IL-17A）は特定のT細胞サブセット(Th17)によって産生される免疫分子であり、自閉スペクトラム症や統合失調症、うつ病などの精神・神経系疾患に関連する。インターロイキン17A（IL-17A）の中枢神経系への影響を明らかにした。
まず、IL-17Aを産生するヘルパーT細胞17（Th17）のマスターレギュレーターであるRORγtを過剰発現するマウスを用いて、母体免疫活性化（MIA）による流産への影響を調べた。その結果、このマウスでは血清中IL-17Aの恒常的上昇と胎盤組織でのEカドヘリン発現減少が見られ、ウイルスRNAを模倣したpoly(I:C)投与後の流産数が野生型マウスに比べ高くなることが示された。これらの結果は、過剰なTh17活性が免疫応答性を変化させ、妊娠中の流産率を増加させることを示唆していた。
次に、IL-17Aをマウス脳室内に直接投与することで、脳内免疫細胞であるミクログリアの活性化とその局在変化が引き起こされることを明らかにした。過剰なIL-17Aに曝されたミクログリアは活性化し、脳室側に寄った分布を示した。この結果は、IL-17Aがグリア細胞に影響を与え、自閉症の原因となる大脳皮質構造の異常を引き起こすメカニズムの一端を示唆していた。
次に、血中IL-17Aが通常より7倍多いマウスを用いて、中枢神経系と行動への影響を調べた。その結果、海馬の歯状回におけるミクログリアの密度減少と活性低下が観察された。これにより、IL-17Aが精神・神経系疾患における中枢神経系の異常を起こすメカニズムの一端が明らかになった。
これらの研究結果は、IL-17Aが精神・神経系疾患に関与するメカニズムを解明する上で重要な知見を提供しており、今後、ミクログリアを標的とした治療薬の開発やIL-17A抗体などの既存薬物の応用が期待される。
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