| 研究課題/領域番号 |
19K07044
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
児玉 進 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (20621460)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 核内受容体 / 異物センサー / ヘテロ二量体 / 転写調節 / ヘテロ2量体 / ヘテロ２量体 / 転写活性化 / 転写抑制 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
現在社会では膨大な種類の化学物質が溢れ、それらのリスク評価は重要な課題である。核内受容体PXRとCARは「異物センサー」と呼ばれ、体外から侵入した化学物質を認識して多様な生体応答の起点となることから化学物質のリスク評価指標として注目される。両核内受容体は、単独ではなく別の核内受容体RXRとヘテロ2量体を形成し協働して機能する。ところが、これまでの両核内受容体の機能解明の研究は、PXRまたはCARのみに着目していた。本研究は、両核内受容体のRXRと協働する事実に基づいた機能調節機序を明らかし、これら異物センサーの「真の機能」の理解に基づく、より現実的な化学物質のリスク評価系の構築を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、核内受容体CARとPXRが、パートナー核内受容体RXRとヘテロ二量体として機能することに着目し、それぞれのヘテロ二量体のRXRアゴニスト応答した転写活性化能の調節をインビトロ手法により解析した。その結果、両核内受容体は、或る一定の条件下において、RXRアゴニストに応答した活性調節を受けることが見出された。また、リガンド結合に誘導される転写共役因子との相互作用を足場にした分割発光酵素の再構成を検出する新しい化学物質とPXRとの相互作用評価系を構築した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
核内受容体CARとPXRは、体外から侵入した多種多様な化学物質に誘導される多岐にわたる生体応答の起点となる。これまでに、両核内受容体の多くの生理的役割やその分子機序の理解が進展してしてきたが、これらのRXRと協働することに着目した研究の実施例は少ない。本研究では、RXRとの協働という点からCARとPXRによる転写調節のメカニズムの解析を実施し、化学暴露に対する応答機構を理解する上で有用な知見を得ると共に、それらの機能に基づいた新しい化学物質との相互作用評価法を構築した。
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