| 研究課題/領域番号 |
19K07070
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 横浜薬科大学 |
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研究代表者 |
浅井 将 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (90383223)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / ダウン症 / 21番染色体 / DYRK1A / 阻害剤 / in silico / ネプリライシン / ダウン症責任領域 / リン酸化 / プロテアーゼ / アミロイド分解酵素 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
2020年には65歳以上の認知症の有病者は600万人に達すると予想され、その半数以上はアルツハイマー病（AD）であると見積もられている。現在ADに対して臨床使用されている根本的治療薬は存在せず、一次原因物質であるアミロイドβペプチド（Aβ）の産生酵素に対する阻害剤の臨床試験は相次いで中止となっている。そこで視点を変え、早期からADを呈するダウン症 (DS) 者に着目し、DS者でトリソミーとなっている21番染色体に存在する遺伝子群とAβを分解する酵素の発現や活性の制御機構を分子レベルで解明すると共に、Aβを低下させるAD根治のための治療薬を開発する。
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| 研究成果の概要 |
アルツハイマー病の根治薬を創製するために、APPやタウの双方に関与するDYRK1Aに着目し、DYRK1Aを阻害する化合物をin silicoで探索することを目的とした。報告されているDYRK1Aを阻害する化合物の構造を基に、統合計算化学システムMOEによりDYRK1Aと化合物の相互作用を比較した。汎用されている化合物harmineを基に、研究室で有している化合物について検討した。その結果、harmineよりも高い親和性を有する化合物を見出した。さらに、高い親和性を有する化合物の置換基を付加・交換することでより強力な親和性を有する化合物を作製することに成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、in silicoでのDYRK1Aの阻害剤開発を行い、実験で汎用されている化合物であるharmineよりもDYRK1Aに親和性が高い化合物を見出した。本化合物およびその誘導体のDYRK1Aとの予測される相互作用は非常に強力なものであり、アルツハイマー病の有用な治療薬になる可能性が高い。
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