トリアシル型リン脂質の生理機能解析

• 研究課題/領域番号: 19K07353
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 上田 夏生 香川大学, 医学部, 教授 (20193807)
• 研究分担者: 宇山 徹 香川大学, 医学部, 准教授 (30457337) ; 坪井 一人 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (80346642)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: N-アシルホスファチジルエタノールアミン / N-アシルエタノールアミン / ホスホリパーゼA2 / PLAATファミリー / 酵素 / 脂質メディエーター / リン脂質 / 脳虚血

研究開始時の研究の概要

「トリアシル型リン脂質」であるN-アシルホスファチジルエタノールアミン（N-アシル-PE）は、脂質メディエーターの一種である脂肪酸エタノールアミド（N-アシルエタノールアミン）の前駆体として知られるが、動物細胞における生理的意義については不明な点が多い。本研究では、ヒトやマウスでN-アシル-PEを合成する酵素であるcPLA2εとPLAAT-1の各遺伝子欠損マウスと両酵素の安定発現動物細胞株を用い、N-アシル-PEの哺乳動物における存在意義を明らかにするとともに、これらの二種類の酵素の役割の違いを明確にすることを目的とする。

研究成果の概要

代表的なトリアシル型リン脂質であるN-アシル-PEは、脂質メディエーターであるN-アシルエタノールアミンの前駆体として知られる。本研究計画では、哺乳類でN-アシル-PEを生成する２種類のN-アシルトランスフェラーゼ酵素であるcPLA2εとPLAAT-1の遺伝子欠損マウスをそれぞれ解析した。その結果、cPLA2εが脳におけるCa2+依存型N-アシルトランスフェラーゼの本体であることを明らかにするとともに、脳虚血部位でN-アシル-PEとN-アシルエタノールアミンを蓄積させることを示した。一方、PLAAT-1を欠損させると、肝臓などマウス組織の脂質代謝に影響を及ぼすことが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

代表的なトリアシル型リン脂質であるN-アシル-PEの生成に係わる２種類のN-アシルトランスフェラーゼ酵素であるcPLA2εとPLAAT-1について、それぞれの遺伝子欠損マウスを解析した。その結果、これまで不明な点の多かった両酵素の生体内での役割の一端を明らかにすることができ、酵素学および脂質生化学の学問分野における包括的理解の進展に寄与するとともに、医薬品として期待される本酵素の阻害剤の開発に向けて役立つ知見を得ることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of the γ Isoform of cPLA2 in the Biosynthesis of Bioactive N-Acylethanolamines (2021)
  • 著者名/発表者名: Guo Yiman、Uyama Toru、Rahman S. M. Khaledur、Sikder Mohammad Mamun、Hussain Zahir、Tsuboi Kazuhito、Miyake Minoru、Ueda Natsuo
  • 雑誌名: Molecules 巻: 26 号: 17 ページ: 5213-5213
  • DOI: 10.3390/molecules26175213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of Endocannabinoids and Endocannabinoid-Like Molecules in Energy Homeostasis and Metabolic Regulation: A Nutritional Perspective (2021)
  • 著者名/発表者名: Rahman S.M. Khaledur、Uyama Toru、Hussain Zahir、Ueda Natsuo
  • 雑誌名: Annual Review of Nutrition 巻: 41 号: 1 ページ: 177-202
  • DOI: 10.1146/annurev-nutr-043020-090216
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of acid ceramidase in the degradation of bioactive N-acylethanolamines (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi Kazuhito、Tai Tatsuya、Yamashita Ryouhei、Ali Hanif、Watanabe Takashi、Uyama Toru、Okamoto Yoko、Kitakaze Keisuke、Takenouchi Yasuhiro、Go Shinji、Rahman Iffat Ara Sonia、Houchi Hitoshi、Tanaka Tamotsu、Okamoto Yasuo、Tokumura Akira、Matsuda Junko、Ueda Natsuo
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 巻: 1866 号: 9 ページ: 158972-158972
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2021.158972
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N-アシルエタノールアミンの機能と生合成機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坪井 一人、宇山 徹、上田 夏生
  • 雑誌名: 生化学 巻: 92 号: 5 ページ: 666-679
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2020.920666
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2020-10-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] 明らかになり始めた生理活性脂質N-アシルエタノールアミンの生合成機構．N-アシル転移酵素の構造と機能 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宇山徹，上田夏生
  • 雑誌名: 化学と生物 巻: 58 ページ: 599-605
  • NAID: 130008109988
  • 査読あり
• [雑誌論文] 必須脂肪酸と脂質メディエーター (2020)
  • 著者名/発表者名: 上田夏生
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 94 ページ: 190-196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular Ca2+-dependent formation of N-acyl-phosphatidylethanolamines by human cytosolic phospholipase A2ε (2019)
  • 著者名/発表者名: Binte Mustafiz Smriti Sultana、Uyama Toru、Morito Katsuya、Takahashi Naoko、Kawai Katsuhisa、Hussain Zahir、Tsuboi Kazuhito、Araki Nobukazu、Yamamoto Kei、Tanaka Tamotsu、Ueda Natsuo
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 巻: 1864 号: 12 ページ: 158515-158515
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2019.158515
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アナンダミドとN-アシルエタノールアミンの代謝と疾患制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇山徹，上田夏生
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 269 ページ: 1015-1022
• [学会発表] N-アシルエタノールアミンの生合成機構とその生理機能の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宇山 徹，上田 夏生
  • 学会等名: 第63回日本脂質生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] N-アシルエタノールアミン生合成におけるcPLA2ファミリーの関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yiman Guo，宇山 徹，S.M.Khaledur Rahman，Mohammad Mamun Sikder，Zahir Hussain，坪井 一人，三宅 実，上田 夏生
  • 学会等名: 第63回日本脂質生化学会
• [学会発表] 脳虚血時に蓄積するN-アシル-ホスファチジルエタノールアミンはcPLA2εによって合成される (2021)
  • 著者名/発表者名: 宇山 徹，Zahir Hussain，森戸 克弥，田中 保，太田 健一，上野 正樹，村上 誠，上田 夏生
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第73回大会
• [学会発表] My enzymological studies on endocannabinoids and related N-acylethanolamines (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueda, N.
  • 学会等名: 31st Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Involvement of gamma isoform of cPLA2 in the biosynthesis of N-acylethanolamine (2021)
  • 著者名/発表者名: 郭 一満，宇山 徹，Rahman S.M.Khaledur，Sikder Mohammad Mamun，Hussain Zahir，坪井 一人，三宅 実，上田 夏生
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] cPLA2 epsilonは複数組織において抗炎症性脂質NAEの産生に関わる (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉本 奈央，高宮 里奈，三木 寿美，宇山 徹，上田 夏生，李 賢哲，横溝 岳彦，村上 誠
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 25年に渡るエンドカンナビノイド・システムの研究成果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上田夏生
  • 学会等名: 日本臨床カンナビノイド学会秋の学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] N-アシル-ホスファチジルエタノールアミンの生成におけるcPLA2εの細胞内基質の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宇山 徹，Smriti Sultana Binte Mustafiz，森戸 克弥，高橋 尚子，川合 克久，Zahir Hussain，坪井 一人，荒木 伸一，山本 圭，田中 保，上田 夏生
  • 学会等名: 第62回日本脂質生化学会
• [学会発表] N-アシルエタノールアミンの加水分解における内在性酸性セラミダーゼの関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坪井 一人，田井 達也，山下 量平，宇山 徹，岡本 蓉子，郷 慎司，渡邉 悦子，Iffat Ara Sonia Rahman，芳地 一，田中 保，岡本 安雄，徳村 彰，松田 純子，上田 夏生
  • 学会等名: 第62回日本脂質生化学会
• [学会発表] バイオファクターであるN-アシルエタノールアミンの生合成に関わるcPLA2εの機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宇山 徹，Smriti Sultana Binte Mustafiz，森戸 克弥，高橋 尚子，川合 克久，Zahir Hussain，坪井 一人，荒木 伸一，山本 圭，田中 保，上田 夏生
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第72回大会
• [学会発表] Phospholipid species used for the Ca2+-dependent formation of N-acyl-phosphatidylethanolamine by cPLA2ε (2020)
  • 著者名/発表者名: Uyama, T., Mustafiz, S.S.B., Morito, K., Takahashi, N., Kawai, K., Hussain, Z., Tsuboi, K., Araki, N., Yamamoto, K., Tanaka, T., Ueda, N.
  • 学会等名: 30th Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] 脳虚血モデルでのN-アシル-ホスファチジルエタノールアミンの蓄積はcPLA2εによって引き起こされる (2020)
  • 著者名/発表者名: 宇山 徹，Zahir Hussain，森戸 克弥，田中 保，太田 健一，上野 正樹，村上 誠，上田 夏生
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] 脂質メディエーターであるN-アシルエタノールアミンの生合成に係わるN-アシルトランスフェラーゼの機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 上田 夏生，Smriti Sultana Binte Mustafiz，Zahir Hussain，宇山 徹
  • 学会等名: 第365回脂溶性ビタミン総合研究委員会
• [学会発表] 抗炎症・食欲抑制作用を有する脂質メディエーターであるN-アシルエタノールアミンの分解における酸性セラミダーゼの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坪井 一人, 田井 達也, 山下 量平, 宇山 徹, 岡本 蓉子, 郷 慎司, 渡邉 悦子, ラフマン イッファット アラ ソニア, 芳地 一, 田中 保, 岡本 安雄, 徳村 彰, 松田 純子, 上田 夏生
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 酸性セラミダーゼは抗炎症・食欲抑制性メディエーターであるN-アシルエタノールアミンを生体内で加水分解する (2020)
  • 著者名/発表者名: 坪井 一人，田井 達也，山下 量平，宇山 徹，岡本 蓉子，郷 慎司，渡邉 悦子，Iffat Ara Sonia Rahman，芳地 一，田中 保，岡本 安雄，徳村 彰，松田 純子，上田 夏生
  • 学会等名: 日本薬学会第140回年会
• [学会発表] Endogenous anionic phospholipid-assisted production of N-acyl-phosphatidylethanolamines by cytosolic phospholipase A2ε (2019)
  • 著者名/発表者名: Hussain, Z., Uyama, T., Mustafiz, S.S.B., Kawai, K., Tsuboi, K., Araki, N., Ueda, N.
  • 学会等名: 第60回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] N-アシルエタノールアミンの生成に関わるcPLA2εの酸性リン脂質による制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇山 徹，Smriti Sultana Binte Mustafiz，Zahir Hussain，川合 克久，坪井 一人，荒木 伸一，上田 夏生
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第71回大会
• [学会発表] Anionic phospholipids facilitate the formation of N-acyl-phosphatidylethanolamines by cytosolic phospholipase A2ε (2019)
  • 著者名/発表者名: Uyama, T., Hussain, Z., Mustafiz, S.S.B., Kawai, K., Tsuboi, K., Araki, N., Ueda, N.
  • 学会等名: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Multiple pathways for N-acylethanolamine biosynthesis from N-acylphosphatidylethanolamine: tissue-dependent contribution of each pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi, K., Inoue, M., Okamoto, Y., Hidaka, M., Uyama, T., Tsutsumi, T., Tanaka, T., Okamoto, Y., Ueda, N., Tokumura, A.
  • 学会等名: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Calcium-dependent and calcium-independent N-acyltransferases in the CNS (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda, N.
  • 学会等名: Gordon Research Conference: Cannabinoid Function in the CNS
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Anionic phospholipids stimulate the Ca2+-dependent formation of N-acyl-phosphatidylethanolamines by cytosolic phospholipase A2ε (2019)
  • 著者名/発表者名: Hussain, Z., Uyama, T., Mustafiz, S.S.B., Kawai, K., Tsuboi, K., Araki, N., Ueda, N.
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] cPLA2εによるN-アシル-ホスファチジルエタノールアミンの細胞内カルシウム依存的な生成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇山 徹，Binte Mustafiz Smriti Sultana，森戸 克弥，高橋 尚子，川合 克久，Hussain Zahir，坪井 一人，荒木 伸一，山本 圭，田中 保，上田 夏生
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] マリファナからエンドカンナビノイドへ～薬学と脂質生物学の接点～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 上田 夏生
  • 学会等名: 第58回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗炎症・食欲抑制性メディエーターであるN-アシルエタノールアミンの酸性セラミダーゼによる加水分解 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坪井 一人，田井 達也，山下 量平，宇山 徹，岡本 蓉子，郷 慎司，渡邉 悦子，Iffat Ara Sonia Rahman，芳地 一，田中 保，岡本 安雄，徳村 彰，松田 純子，上田 夏生
  • 学会等名: 第32回創薬・薬理フォーラム岡山
• [備考] 香川大学医学部 生体分子医学講座 生化学 ホームページ
  • URL: http://www.med.kagawa-u.ac.jp/~biochem/index.html
• [備考] 香川大学医学部 生体分子医学講座 生化学 ホームページ
  • URL: http://www.med.kagawa-u.ac.jp/~biochem/index.html