IgG4関連呼吸器疾患におけるアレルギー性炎症の解析と新規治療法の探求

• 研究課題/領域番号: 19K08645
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 松井 祥子 富山大学, 学術研究部教育研究推進系, 教授 (40334726)
• 研究分担者: 山本 洋 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (00322131) ; 伊藤 清亮 金沢大学, 附属病院, 医員 (10467110) ; 川野 充弘 金沢大学, 附属病院, 特任教授 (20361983) ; 早稲田 優子 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (80536037) ; 山田 和徳 金沢医科大学, 医学部, 教授 (90397224)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: IgG4関連呼吸器疾患 / アレルギー性炎症 / IgG4関連疾患 / 自然免疫

研究開始時の研究の概要

IgG4関連呼吸器疾患では、アレルギー性鼻炎や気管支喘息症状を認めます。この炎症が、いわゆる気管支喘息などの好酸球性炎症と同様の病態なのか否か、また炎症を引き起こすきっかけとして、外界からの刺激による気道粘膜の損傷が関係しているのかどうか、などを探り、IgG4関連疾患の病状のコントロールや治療の糸口を見いだすことを研究目的とします。また同じような炎症反応を呈するマウスを使用して、炎症反応を制御する因子を探索することも計画しています。

研究成果の概要

本研究では、IgG4関連疾(IgG4-RD)の呼吸器病変におけるアレルギー関連の病態解明とその制御を目的として、IgG4-RDのアレルギー性炎症に関連する免疫環境を探索した。その結果、患者血清において、Th2・Tfhサイトカイン、マトリセルラー蛋白であるペリオスチンの上昇を確認し、気道を含む種々の病変組織にて、ペリオスチンの発現を確認した。またIgG4-RDのモデルマウス（Lat Y136F knock-inマウス）では、週令に伴うペリオスチンの発現を確認した。ペリオスチンはIL-13誘導性のTh2炎症性マーカーであり、IgG4-RDの治療に関するバイオマーカーになる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IgG4-RDは全身性疾患であるが、鼻炎・喘息などのアレルギーの合併が多い。グルココルチコイド(GC)による治療が行われるが、GCの維持療法中もアレルギー症状の再発を認め、GC治療が長期にわたることによる弊害もある。本研究によりIgG4-RDのアレルギー性炎症には、Th2およびTfh関連のIL-5、IL-13、IL-21およびペリオスチンの関与が示唆された。この結果は、GC以外の新たな治療開拓やバイオマーカーの研究に繋がるため、学術的・社会的意義があると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] The 2022 revised diagnostic criteria for IgG4-related respiratory diseases. (2023)
  • 著者名/発表者名: Handa T, Matsui S, Yamamoto H, Waseda Y, Iwasawa T, Johkoh T, Notohara K, Hebisawa A.
  • 雑誌名: Resp Invest 巻: 61 号: 6 ページ: 755-759
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2023.06.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved Renal Function in Initial Treatment Improves Patient Survival, Renal Outcomes, and Glucocorticoid-Related Complications in IgG4-Related Kidney Disease in Japan. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Saeki T, Kobayashi D, Sawa N, Hayashi H, Taniguchi Y, Nakata H, Yamada K, Matsui S, Yasuno T, Masutani K, Nagasawa T, Takahashi H, Ubara Y, Yanagita M, Kawano M.
  • 雑誌名: Kidney Int Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 52-63
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2023.10.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Respiratory lesions in IgG4-related disease: classification using 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism criteria (2022)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M、Yamamoto H、Matsui S、Terasaki Y、Hebisawa A、Iwasawa T、Johkoh T、Baba T、Miyamoto A、Handa T、Tomii K、Waseda Y、Bando M、Ishii H、Miyazaki Y、Yoshizawa A、Takemura T、Kawabata Y、Hanaoka M、Ogura T、et al
  • 雑誌名: ERJ Open Research 巻: 8 号: 3 ページ: 00120-2022
  • DOI: 10.1183/23120541.00120-2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in IgG4-related kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawano Mitsuhiro、Saeki Takako、Ubara Yoshifumi、Matsui Shoko
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 33 号: 2 ページ: 242-251
  • DOI: 10.1093/mr/roac065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The pronounced lung lesions developing in LATY136F knock-in mice mimic human IgG4-related lung disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Waseda Y, Yamada K, Mizuguchi K, Ito K, Watanabe S, Zuka M, Ishizuka T, Malissen M, Malissen B, Kawano M, Matsui S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: Mar 4; 16 (3) 号: 3 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0247173
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The 2020 revised comprehensive diagnostic (RCD) criteria for IgG4-RD (2021)
  • 著者名/発表者名: Umehara H、Okazaki K、Kawa S、Takahashi H、Goto H、Matsui S、Ishizaka N、Akamizu T、Sato Y、Kawano M.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 31 号: 3 ページ: 529-533
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1859710
  • NAID: 40022596934
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics of immunoglobulin G₄-positive interstitial pneumonia (2021)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Masamichi、Yamamoto Hiroshi、Matsui Shoko、Terasaki Yasuhiro、Hebisawa Akira、Iwasawa Tae、Johkoh Takeshi、Baba Tomohisa、Miyamoto Atsushi、Handa Tomohiro、Tomii Keisuke、Waseda Yuko、Bando Masashi、Ishii Haruyuki、Miyazaki Yasunari、Yoshizawa Akihiko、Takemura Tamiko、Kawabata Yoshinori、Ogura Takashi
  • 雑誌名: ERJ Open Research 巻: 7 号: 3 ページ: 00317-2021
  • DOI: 10.1183/23120541.00317-2021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypocomplementemia is related to elevated serum levels of IgG subclasses other than IgG4 in IgG4-related kidney disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Y, Mizushima I, Yamada K, Yamamoto M, Saeki T, Matsui S, Tsuge S, Hara S, Ito K, Fujii H, Takahashi H, Nomura H, Kawa S, Kawano M.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 13 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1709942
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired expression of innate immunity-related genes in IgG4-related disease: A possible mechanism in the pathogenesis of IgG4-RD (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takuji, Satoh-Nakamura Tomomi、Nakajima Akio、Kawanami Takafumi、Sakai Tomoyuki、Fujita Yoshimasa et al.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 30 (3) 号: 3 ページ: 551-557
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1621475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotyping of IgG4-related diseases based on affected organ pattern: A multicenter cohort study using cluster analysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Niwamoto T, Handa T, Matsui S, Yamamoto H, Yoshifuji H, Abe H, MatsumotoH, Kodama Y, Chiba T, Seno H, Mimori T, Hirai T.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: in press 号: 1 ページ: 235-240
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1703522
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the chemokine profiles in the bronchoalveolar lavage fluid between IgG4-related respiratory disease and sarcoidosis: CC-chemokine ligand 1 might be involved in the pathogenesis of sarcoidosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Yasuo M, Komatsu M, Ushiki A, Hamano H, Hori A, Nakajima T, Uehara T, Fujinaga Y, Matsui S, Hanaoka M.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 120 ページ: 125-129
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2019.04.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IgG4-related respiratory disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsui Shoko
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 29 号: 2 ページ: 251-256
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1548089
  • NAID: 40018921123
  • 査読あり
• [学会発表] Allergy in IgG4-related disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Okazawa S, Tokui K, Seto Z, Taka C, Imanishi S, Kambara K, Inomata M
  • 学会等名: WAO Symposium Food and Respiratory Allergies
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4-related respiratory disease: a retrospective study of 115 patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Yamamoto H, Minamoto S, Handa T, Waseda Y, Komatsu M, Okazawa S, Hebisawa A, Yamamoto M, Takahashi H, Umeda T, Origuchi T, Saeki T.
  • 学会等名: ERS Congress
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連疾患におけるアレルギーの臨床的検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松井祥子, 岡澤成祐, 徳井宏太郎，今西信悟, 神原健太, 猪又峰彦, 松井 悠
  • 学会等名: 第72回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 難治性病態への治療戦略 IgG4関連呼吸器疾患の治療と課題 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松井祥子
  • 学会等名: 第14回日本IgG4関連疾患学会学術集会
• [学会発表] Allergic airway inflammation in IgG4-related disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Okazawa S, Tokui K, Taka C, Seto Z, Imanishi S, Kambara K, Inomata M, Tobe K, Komatsu M, yamamoto H.
  • 学会等名: ATS 2022 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Immunoglobulin G4-related kidney disease’s predisposition to chronic renal dysfunction, complications of malignancy, and mortality: a long-term nationwide multicenter study in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Saeki T, Kobayashi D, Hayashi H, Taniguchi Y, Nakata H, Matsui S, Nagasawa T, Yanagita M, Kawano M.
  • 学会等名: EULAR 2022 Congress. 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Respiratory lesions of IgG4-related disease classified by 2019 ACR/EULAR criteria (2022)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M, Yamamoto H, Matsui S, Terasaki Y, Hebisawa A, Iwasawa T, Johkoh T, Baba T, Miyamoto A, Handa T, Tomii K, Waseda Y, Bando M, Ishii H, Miyazaki Y, Yoshizawa A, Takemura T, Kawabata Y, Ogura T, the Tokyo Diffuse Lung Disease Study Group
  • 学会等名: ERS Congress
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連呼吸器疾患115例の臨床的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松井祥子, 山本 洋, 半田知宏, 早稲田優子, 源 誠二郎, 蛇澤 晶, 小松雅宙, 岡澤成祐, 山本元久, 髙橋裕樹, 梅田雅孝, 折口智樹, 佐伯敬子
  • 学会等名: 第30回日本シェーグレン症候群学会
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連疾患Update: IgG4関連疾患の診断基準について (2022)
  • 著者名/発表者名: 松井祥子
  • 学会等名: 第42回日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Allergy in IgG4-related disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Okazawa S, Tokui K, Kambara K, Imanishi S, Taka C, Inomata M, Komatsu M, Yamamoto H, Tobe K
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of circulatory and respiratory organs in IgG4-RD (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsui S
  • 学会等名: The 4th International Symposium on IgG4-related Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Quantitative chest analysis of igG4-related respiratory disease, multicentric Castleman’s disease, and sarcoidosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Niwamotpo T, Handa T, Matsui S, Yamamoto H, Komatsu M, Kawakami S, Fujinaga Y, Waseda Y, Minamoto S, Tanizawa K, Mori R, Yoshifuji H, Shiokawa M, Sakamoto R, Hirai T
  • 学会等名: The 4th International Symposium on IgG4-related Disease
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連呼吸器疾患診断基準の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松井祥子, 小松雅宙, 山本 洋, 半田知宏, 早稲田優子, 源 誠二郎, 蛇澤 晶
  • 学会等名: 第29回日本シェーグレン症候群学会
• [学会発表] Outcome of IgG4-related disease patients that did not receive glucocorticoid therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Okazawa S, Tokui K, Kambara K, Imanishi S, Taka C, Yamada T, Inomata M, Tobe K.
  • 学会等名: ATS 2020 Virtual
  • 国際学会
• [学会発表] Seventeen cases of “IgG4-positive interstitial pneumonia” characterized by elevated serum IgG4 levels and IgG4-positive plasma cell infiltrations in the lungs. (2020)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M, Yamamoto H, Matsui S, Baba T, Miyamoto A, Handa T, Tomii Y, Waseda Y, Bando M, Ishii H, Miyazaki Y, Iwasawa T, Johkoh T, Yoshizawa A, Terasaki Y, Hebisawa A, TakemuraT, Kawabata Y, Hanaoka M, Ogura T.
  • 学会等名: ERS international virtual congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連疾患とサルコイドーシスのBAL液中各種メディエーターに関する比較検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本 洋, 安尾将法, 小松雅宙, 曽根原圭, 市山崇史, 牛木淳人, 花岡正幸, 本田孝行, 松井祥子
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] IgG4関連呼吸器疾患の診断確立までの軌跡とモデルマウスの作成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 早稲田優子, 松井祥子, 石塚 全
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Associations between Organ Involvements and Gender, Allergy, and Malignancy in 166 Patients with IgG4-related Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuji H, Shirakashi M, Kodama Y, Chiba T, Yamamoto M, Takahash H, Uchida K, Okazaki K, Ito T, Kawa S, Yamada K, Kawano M, Hirata S, Tanaka Y, Moriyama M, Nakamura S, Kamisawa T, Matsui S, Tsuboi H, Sumida T, Shibata M, Goto H, Sato Y, Yoshino T, Mimori T
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 国際学会
• [備考] IgG4関連疾患専用情報（読んでわかるIgG4）
  • URL: http://www.sugitani.u-toyama.ac.jp/hokekan/igg4/outline/