Stat3を標的とした慢性炎症性関節炎および関節破壊制御

• 研究課題/領域番号: 19K09655
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 熊本大学 (2020-2021); 慶應義塾大学 (2019)
• 研究代表者: 宮本 佳奈 熊本大学, 病院, 医員 (60464997)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 関節リウマチ / 関節炎 / 整形外科

研究開始時の研究の概要

関節リウマチに代表される関節炎疾患は、関節痛や関節腫脹だけではなく、関節の変形や日常生活動作レベルの低下に直結することから、その対策は重要です。本研究では、関節リウマチモデルマウスや新規に樹立した自己炎症症候群モデルマウスを用いて、関節炎および関節破壊を抑制する、新たな治療薬開発を進めます。

研究成果の概要

Stat3を阻害する低分子化合物を同定するため約490万クローンについてin silicoスクリーニングを行い、39のStat3阻害剤の候補化合物を同定した。これら39のStat3阻害剤候補化合物のうち、入手が可能であった15の化合物についてin vitroで２次スクリーニングを実施し、３つの化合物について有意なStat3阻害活性を認めた。そこで、これら３つの化合物についてin vivoのコラーゲン誘導関節炎モデルにおいて、１つの化合物に関節炎の有意な抑制効果を認めた。また、この１つの化合物にはIL-6によって誘導されるStat3のリン酸化抑制活性をin vitroで認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

関節リウマチ（RA）は慢性的に経過する関節炎や関節破壊のため、ADLやQOLが著しく障害される慢性炎症性疾患である。今日、炎症性サイトカインやシグナル分子であるJakを標的とした分子標的治療が発展しているが、転写因子を標的とした治療法は開発されていない。今回、転写因子であるStat3の阻害によりRAに対する治療効果の可能性を示した点並びにStat3阻害効果をin vivoおよびin vitroで発揮する低分子化合物を同定した点で学術的意義がある。また、既存の治療法では寛解を得られない患者も少なくなく、価格的に安価な低分子化合物で新たな治療法の選択肢を提案した点で社会的意義もあると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Osteonecrosis development by tooth extraction in zoledronate treated mice is inhibited by active vitamin D analogues, anti-inflammatory agents or antibiotics (2022)
  • 著者名/発表者名: Soma Tomoya、Iwasaki Ryotaro、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Ito Eri、Matsumoto Tatsuaki、Kimura Atsushi、Miyamoto Kana、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Morita Mayu、Asoda Seiji、Kawana Hiromasa、Nakagawa Taneaki、Miyamoto Takeshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-03966-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hao1 Is Not a Pathogenic Factor for Ectopic Ossifications but Functions to Regulate the TCA Cycle In Vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Atsushi、Hirayama Akiyoshi、Matsumoto Tatsuaki、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Ikeda Satsuki、Maruyama Midori、Kaneko Mari、Shigeta Mayo、Ito Eri、Soma Tomoya、Miyamoto Kana、Soga Tomoyoshi、Tomita Masaru、Oya Akihito、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Kanaji Arihiko、Miyamoto Takeshi
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 12 号: 1 ページ: 82-82
  • DOI: 10.3390/metabo12010082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transient alendronate administration to pregnant or lactating mothers prevents bone loss in mice without adverse effects on offspring (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Eri、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Soma Tomoya、Matsumoto Tatsuaki、Kimura Atsushi、Miyamoto Kana、Matsumoto Hideo、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Sato Kazuki、Miyamoto Takeshi
  • 雑誌名: Bone 巻: 153 ページ: 116133-116133
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.116133
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Metabolomic Profile Predictive of New Osteoporosis or Sarcopenia Development (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Kana、Hirayama Akiyoshi、Sato Yuiko、Ikeda Satsuki、Maruyama Midori、Soga Tomoyoshi、Tomita Masaru、Nakamura Masaya、Matsumoto Morio、Yoshimura Noriko、Miyamoto Takeshi
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 11 号: 5 ページ: 278-278
  • DOI: 10.3390/metabo11050278
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synoviolin is not a pathogenic factor for auto-inflammatory diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Tatsuaki、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Ito Eri、Soma Tomoya、Kimura Atsushi、Miyamoto Kana、Kobayashi Shu、Harato Kengo、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Niki Yasuo、Miyamoto Takeshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 558 ページ: 183-188
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.04.093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with an active vitamin D analogue blocks hypothalamic dysfunction-induced bone loss in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 542 ページ: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Food restriction reduces cortical bone mass and serum insulin-like growth factor-1 levels and promotes uterine atrophy in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 534 ページ: 165-171
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALDH2 mutation promotes skeletal muscle atrophy in mice via accumulation of oxidative stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Bone 巻: 142 ページ: 115739-115739
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tooth extraction in mice administered zoledronate increases inflammatory cytokine levels and promotes osteonecrosis of the jaw (2020)
  • 著者名/発表者名: Soma T, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Ito E, Okada H, Watanabe H, Miyamoto K, Matsumoto M, Nakamura M, Asoda S, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: - 号: 3 ページ: 372-384
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01174-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smoking cessation increases levels of osteocalcin and uncarboxylated osteocalcin in human sera (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyota Y, Muramatsu H, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Iwamoto T, Matsumoto M, Nakamura M, Tateno H, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73789-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin D protects against immobilization-induced muscle atrophy via neural crest-derived cells in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Kaneko Y, Ito E, Soma T, Okada H, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-69021-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral administration of N-acetyl cysteine prevents osteoarthritis development and progression in a rat model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Tanigawa N, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Ito E, Soma T, Miyamoto K, Kobayashi S, Harato K, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 18741-18741
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55297-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in bone metabolic profile associated with pregnancy or lactation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Miyakoshi K, Sato Y, Kasuga Y, Ikenoue S, Miyamoto K, Nishiwaki Y, Tanaka M, Nakamura M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 6787-6787
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43049-1
  • 査読あり / オープンアクセス