塩喪失性腎症の新しい原因遺伝子群の発見とその病態メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K17733
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 森 崇寧 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (00735813)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 遺伝子解析研究 / 塩喪失性腎症 / 次世代シークエンサー / パネル遺伝子診断 / パネル遺伝子解析

研究開始時の研究の概要

申請者は国内外の留学を経て次世代シークエンサー（NGS）の専門技術を習得し、これまで600名余りの様々な遺伝性腎疾患患者の網羅的遺伝子変異情報ならびに表現系情報を網羅したデータベース構築を経て、Gitelman症候群を含む塩喪失性腎症において共通の表現系を有する患者群の遺伝型を検討し、５家系に共通して新規のCaチャネル変異を、また他の独立した２家系ではオートファジーアダプター遺伝子に全く同一の超希少変異を同定し、これら２つの遺伝子は有望な候補責任遺伝子と考えられた。これらの変異意義検証を通じて新たな病態解明や、コモン病治療方策への展開を目指す。

研究成果の概要

Gitelman症候群（GS）などに代表される84名の成人塩喪失性腎症患者の網羅的遺伝子解析を行い、責任変異が同定されなかった約半数の患者を検証したところ、いくつかの臨床的特徴を有し、新たな疾患概念として提唱される可能性につき報告した（Mori T, HumMutat. 2021）。これを含め期間内に計18本の原著論文を発表した。また申請当初より着目していた二つの候補遺伝子（CACNA1HとSQSTM1）について実験検証を行なったが、現在までのところ有意な知見は得られておらず、さらなる検証が必要である。未解決例の全エクソン解析が完了し、さらに複数の有望候補についても引き続き検証を進める。

研究成果の学術的意義や社会的意義

次世代シークエンシング技術（NGS）の登場により一度の解析で得られるゲノムデータ量は飛躍的に増加し、遺伝子検査は単なる個別疾患診断という枠組みを超え、大きな臨床的意義を持つようになった。今回Human Mutation誌に報告した塩喪失性疾患未解決群の臨床的特徴は、新しい疾患概念として再考される可能性があり、その病態解明は腎臓病学の発展に大きく寄与すると期待される。また塩喪失性腎症の新しい候補遺伝子探索は希少疾患の病態解明に止まらず、塩分摂取過多、飽食の時代における塩分感受性高血圧や臓器障害などのコモン病治療方策への展開としても、将来性を有すると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] A Novel Mutation in <i>LMX1B</i> (p.Pro219Ala) Causes Focal Segmental Glomerulosclerosis with Alport Syndrome-like Phenotype (2021)
  • 著者名/発表者名: Oe Yuji、Mishima Eikan、Mori Takayasu、Okamoto Koji、Honkura Yohei、Nagasawa Tasuku、Yoshida Mai、Sato Hiroshi、Suzuki Jun、Ikeda Ryoukichi、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Katori Yukio、Miyazaki Mariko
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 18 ページ: 2991-2996
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6987-20
  • NAID: 130008088274
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-09-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] An infant with congenital nephrogenic diabetes insipidus presenting with hypercalcemia and hyperphosphatemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Tao Katsuo、Awazu Midori、Honda Misa、Shibata Hironori、Mori Takayasu、Uchida Shinichi、Hasegawa Tomonobu、Ishii Tomohiro
  • 雑誌名: Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports 巻: 2021 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1530/edm-20-0189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vasopressin Induces Urinary Uromodulin Secretion By Activating PKA (Protein Kinase A) (2021)
  • 著者名/発表者名: Nanamatsu Azuma、Mori Takayasu、Ando Fumiaki、Furusho Taisuke、Mandai Shintaro、Susa Koichiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Hypertension 巻: epub 号: 6 ページ: 1953-1963
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.121.17127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteomalacia caused by atypical renal tubular acidosis with vitamin D deficiency: a case report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takedani K, Notsu M, Koike S, Yamauchi M, Mori T, Sohara E, Yamauchi A, Yoshikane K, Ito T, Kanasaki K.
  • 雑誌名: CEN Case Rep 巻: 10 号: 2 ページ: 294-300
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00561-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of kidney biopsy in autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease-UMOD: is kidney biopsy truly nonspecific? (2021)
  • 著者名/発表者名: Onoe Tamehito、Hara Satoshi、Yamada Kazunori、Zoshima Takeshi、Mizushima Ichiro、Ito Kiyoaki、Mori Takayasu、Daimon Shoichiro、Muramoto Hiroaki、Shimizu Maki、Iguchi Akira、Kuma Akihiro、Ubara Yoshifumi、Mitobe Michihiro、Tsuruta Hiroaki、Kishimoto Nao、Imura Junko、Konoshita Tadashi、Kawano Mitsuhiro
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 22 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/s12882-020-02169-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypic differences of mutation‐negative cases in Gitelman syndrome clinically diagnosed in adulthood (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Takayasu、Chiga Motoko、Fujimaru Takuya、Kawamoto Ryosuke、Mandai Shintaro、Nanamatsu Azuma、Nomura Naohiro、Ando Fumiaki、Susa Koichiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 42 号: 3 ページ: 300-309
  • DOI: 10.1002/humu.24159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A family with Gitelman syndrome with asymptomatic phenotypes while carrying reported SLC12A3 mutations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Tada Y, Tanaka H, Morii W, Inaba M, Takada H, Mori T, Noguchi E
  • 雑誌名: Case Rep Nephrol Dial 巻: 10 号: 2 ページ: 71-78
  • DOI: 10.1159/000507845
  • NAID: 120007180702
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A patient with congenital nephrogenic diabetes insipidus due to AVPR2 mutation complicated by persisting polydipsia under hemodialysis treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Iijima Takashi、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Suwabe Tatsuya、Hoshino Junichi、Ubara Yoshifumi
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 10 号: 2 ページ: 226-229
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00549-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetics May Predict Effectiveness of Tolvaptan in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Sekine Akinari、Hoshino Junichi、Fujimaru Takuya、Suwabe Tatsuya、Mizuno Hiroki、Kawada Masahiro、Hiramatsu Rikako、Hasegawa Eiko、Yamanouchi Masayuki、Hayami Noriko、Mandai Shintaro、Chiga Motoko、Kikuchi Hiroaki、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Sawa Naoki、Takaichi Kenmei、Ubara Yoshifumi
  • 雑誌名: American Journal of Nephrology 巻: 51 号: 9 ページ: 745-751
  • DOI: 10.1159/000509817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplantation of a kidney with a heterozygous mutation in the SLC22A12 (URAT1) gene causing renal hypouricemia: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Kiyokazu、Kitamura Mineaki、Muta Kumiko、Mochizuki Yasushi、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Sakai Hideki、Mukae Hiroshi、Nishino Tomoya
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 21 号: 1 ページ: 282-282
  • DOI: 10.1186/s12882-020-01940-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Familial cases of pseudohypoaldosteronism type II harboring a novel mutation in the Cullin 3 gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakano Kiyoshi、Kubota Yasuo、Mori Takayuki、Chiga Motoko、Mori Takayasu、Sonoda Shyunya、Ueda Daisuke、Asakura Isao、Ikegaya Takeshi、Kagawa Jiro、Uchida Shinichi、Kubota Akira
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 25 号: 11 ページ: 818-821
  • DOI: 10.1111/nep.13752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bartter syndrome representing digenic-based salt-losing tubulopathies presumably accelerated by renal insufficiency (2020)
  • 著者名/発表者名: Umene Ryusuke、Kitamura Mineaki、Arai Hideyuki、Matsumura Kazuki、Ishimaru Yuka、Maeda Kanenori、Uramatsu Tadashi、Obata Yoko、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Nishino Tomoya
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 9 号: 4 ページ: 375-379
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00489-3
  • NAID: 120006988501
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HPRT-related hyperuricemia with a novel p.V35M mutation in HPRT1 presenting familial juvenile gout. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mishima E, Mori T, Nakajima Y, Toyohara T, Kikuchi K, Oikawa Y, Matsuhashi T, Maeda Y, Suzuki T, Kudo M, Ito S, Sohara E, Uchida S, Abe T.
  • 雑誌名: CEN Case Rep 巻: pub 号: 3 ページ: 210-214
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00459-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of Gitelman syndrome: our experience with a patient treated in clinical practice on a local island (2019)
  • 著者名/発表者名: Chinen Takashi、Saeki Eiji、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Akimoto Tetsu
  • 雑誌名: Journal of Rural Medicine 巻: 14 号: 2 ページ: 258-262
  • DOI: 10.2185/jrm.3014
  • NAID: 130007748822
  • ISSN: 1880-487X, 1880-4888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-urate transporter 1, non-glucose transporter member 9-related renal hypouricemia and acute renal failure accompanied by hyperbilirubinemia after anaerobic exercise: a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuto Yoshitaka、Kawamura Mariko、Namikawa Akio、Takahashi Hiroko、Shibuya Yuko、Mori Takayasu、Sohara Eisei
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 20 号: 1 ページ: 433-433
  • DOI: 10.1186/s12882-019-1618-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] A familial case of pseudohypoaldosteronism type II (PHA2) with a novel mutation (D564N) in the acidic motif in WNK4. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakoh T, Sekine A, Mori T, Mizuno H, Kawada M, Hiramatsu R, Hasegawa E, Hayami N, Yamanouchi M, Suwabe T, Sawa N, Ubara Y, Fujimaru T, Sohara E, Shinichi U, Hoshino J, Takaichi K.
  • 雑誌名: Mol Genet Genomic Med 巻: 1 号: 6
  • DOI: 10.1002/mgg3.705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete clinical resolution of a Japanese family with renal pseudohypoaldosteronism type 1 due to a novel NR3C2 mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Oki E, Mori T, Tsuruga K, Sohara E, Uchida S, Tanaka H.
  • 雑誌名: Nephrology (Carlton) 巻: 24 号: 4 ページ: 489-490
  • DOI: 10.1111/nep.13391
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKD1 mutation may epistatically ameliorate nephronophthisis progression in patients with NPHP1 deletion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Ino J, Fujimaru T, Taneda S, Akihisa T, Makabe S, Kataoka H, Mori T, Sohara E, Uchida S, Nitta K, Mochizuki T.
  • 雑誌名: Clin Case Rep 巻: 7 号: 2 ページ: 336-339
  • DOI: 10.1002/ccr3.1947
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-Clinical Correlations in Polycystic Kidney Disease with No Apparent Family History (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekine Akinari、Fujimaru Takuya、Hoshino Junichi、Suwabe Tatsuya、Oguro Masahiko、Mizuno Hiroki、Kawada Masahiro、Sumida Keiichi、Hiramatsu Rikako、Chiga Motoko、Kikuchi Hiroaki、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Sawa Naoki、Takaichi Kenmei、Ubara Yoshifumi
  • 雑誌名: American Journal of Nephrology 巻: 49 号: 3 ページ: 233-240
  • DOI: 10.1159/000497444
  • 査読あり
• [学会発表] Gitelman 症候群と臨床診断された成人患者の遺伝的背景と変異陰性例における表現系の検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 森崇寧，千賀宗子，藤丸拓也，萬代新太郎，蘇原映誠，頼建光，内田信一.
  • 学会等名: 第63 回日本腎臓学会学術総会2020.08 横浜, web
• [学会発表] PKAはhepsinの活性に影響しuromodulinの細胞外分泌を促進する. (2020)
  • 著者名/発表者名: 七松東, 森崇寧, 安藤史顕, 萬代新太郎, 磯部清志, 須佐紘一郎, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一.
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会2020.08 横浜, web
• [学会発表] 腎生検にてネフロン癆が疑われた成人症例における臨床；病理所見と遺伝的背景の関係. (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤丸拓也, 蘇原映誠, 森崇寧, 萬代新太郎, 千賀宗子, 菊池寛昭, 安藤史顕, 森雄太郎, 岡戸丈和, 頼建光, 川西 邦夫, 長田道夫, 内田信一.
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会2020.08 横浜, web
• [学会発表] More than half of patients clinically diagnosed as Gitelman syndrome in adulthood do not have causal mutations in known pathogenic genes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Chiga M, Fujimaru T, Mandai S, Nanamatsu A, Sohara E, Rai T, Uchida S.
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2019.
• [学会発表] Tubular Basement Membrane Duplication and Cell Interposition Are Distinctive Histological Findings in the Adult Patients Genetically Diagnosed with Nephronophthisis-Related Ciliopathies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujimaru T, Mori T, Nagata M, Mandai S, Chiga M, Kikuchi H, Ando F, Mori Y, Susa K, Isobe K, Iimori S, Nomura N, Naito S, Okado T, Rai T, Uchida S, Sohara E.
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2019.
• [学会発表] 次世代シークエンサーによる腎臓病網羅的遺伝子診断パネルの構築 --網羅的遺伝子解析の重要性--. (2019)
  • 著者名/発表者名: 森崇寧, 藤丸拓也, 蘇原映誠, 内田信一.
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会.
  • 招待講演
• [学会発表] 網羅的遺伝子診断が腎臓病診断と治療にもたらすもの. (2019)
  • 著者名/発表者名: 森崇寧.
  • 学会等名: 第39回東部腎カンファランス.
  • 招待講演
• [備考] 東京医科歯科大学腎臓内科学
  • URL: https://tmd-kid.jp/
• [備考] 東京医科歯科大学腎臓内科学 研究活動
  • URL: https://tmd-kid.jp/