配列特異的翻訳抑制蛋白質によるHippo-YAP経路の制御

• 研究課題/領域番号: 20K07590
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 大谷 淳二 神戸大学, 医学研究科, 助教 (10770878)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: Hippo経路 / 翻訳 / Hippo / YAP

研究開始時の研究の概要

多種類のがんで転写共役因子YAP/TAZの異常な活性化が認められ、その活性を抑制するHippo経路の構成因子欠損マウスにおいて、種々のがんが早期から高率に発症することから、Hippo-YAP経路のがんの発症、進展における役割に注目が集まっている。本研究では、ゲノムワイドsiRNAスクリーニングにより、YAP依存的な遺伝子転写活性に強力に作用する薬剤標的分子を同定し、YAP活性を標的とした抗腫瘍薬の開発に貢献することを目指す。

研究成果の概要

本研究は、がん細胞の増殖を促進する転写共役因子YAPと転写因子TEADの活性化を阻害するための新しい薬剤標的を同定することを目的としている。YAP-TEADによる遺伝子転写の活性を高感度に測定する細胞株を用いて、全ゲノムのsiRNAライブラリースクリーニングを行った。その結果、mRNAの転写後調節因子であるRNABPがYAP-TEADの転写活性を強力に活性化し、がん細胞の増殖、浸潤、遊走に寄与することが明らかになった。RNABPはYAP阻害因子であるVGLL4の発現を抑制することでYAP-TEADを活性化することが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Hippo-YAP経路は、がんの重要なドライバー経路であることが明らかになりつつある。本研究では1分子の発現抑制により最も強くYAP-TEADによる転写活性を阻害する遺伝子を同定し、そのYAP-TEADへの作用機序の解明、阻害剤開発によって癌撲滅に貢献することを目指したものである。本研究から、mRNAの転写後調節機構が細胞の運命決定に重要な役割を持っていることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Hippo-TAZ signaling is the master regulator of the onset of triple-negative basal-like breast cancers. (2022)
  • 著者名/発表者名: Soyama H, Nishio M, Otani J, Sakuma T, Takao S, Hara S, Masuda T, Mimori K, Toyokuni S, Lydon JP, Nakao K, Nishina H, Fukumoto T, Maehama T, Suzuki A.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 119 号: 29 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1073/pnas.2123134119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine inhibits bladder cancer progression by suppressing YAP1/TAZ (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi Y, Maehama T, Nishio M, Otani J, Hikasa H, Mak TW, Sasaki T, Honma T, Kondoh Y, Osada H, Yoshida M, Fujisawa M, Suzuki A.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 27(10) 号: 10 ページ: 602-612
  • DOI: 10.1111/gtc.12979
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The <i>TIGD5</i> gene located in 8q24 and frequently amplified in ovarian cancers is a tumor suppressor (2022)
  • 著者名/発表者名: Dai Yuntao、Kawaguchi Tetsuya、Nishio Miki、Otani Junji、Tashiro Hironori、Terai Yoshito、Sasaki Ryohei、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 27 号: 11 ページ: 633-642
  • DOI: 10.1111/gtc.12980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TAZ inhibits acinar cell differentiation but promotes immature ductal cell proliferation in adult mouse salivary glands. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyachi Y, Nishio M, Otani J, Matsumoto S, Kikuchi A, Mak TW, Maehama T, Suzuki A.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 26(9) 号: 9 ページ: 714-726
  • DOI: 10.1111/gtc.12879
  • NAID: 120007148944
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Alantolactone is a natural product that potently inhibits YAP1/TAZ through promotion of reactive oxygen species accumulation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakatani K, Maehama T, Nishio M, Otani J, Yamaguchi K, Fukumoto M, Hikasa H, Hagiwara S, Nishina H, Mak TW, Honma T, Kondoh Y, Osada H, Yoshida M, Suzuki A
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 10 ページ: 4303-4316
  • DOI: 10.1111/cas.15079
  • NAID: 120007159906
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endogenous YAP1 activation drives immediate onset of cervical carcinoma in situ in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miki Nishio , Yoko To , Tomohiko Maehama , Yukari Aono , Junji Otani , Hiroki Hikasa , Akihiro Kitagawa , Koshi Mimori , Takehiko Sasaki , Hiroshi Nishina , Shinya Toyokuni , John P Lydon , Kazuwa Nakao , Tak Wah Mak , Tohru Kiyono , Hidetaka Katabuchi , Hironori Tashiro , Akira Suzuki
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 111 号: 10 ページ: 3576-3578
  • DOI: 10.1111/cas.14581
  • NAID: 120006892076
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of Hippo-YAP signaling in squamous cell carcinomas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Maehama , Miki Nishio , Junji Otani , Tak Wah Mak , Akira Suzuki
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 112 号: 1 ページ: 51-60
  • DOI: 10.1111/cas.14725
  • NAID: 120006950333
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] がん抑制因子PTENの制御に関わる新たな因子の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 池末信太郎、前濱朝彦、西尾美希、大谷淳二、鈴木聡
  • 学会等名: 第19回生命科学研究会
• [学会発表] がん抑制因子PTENの制御に関わる新たな因子の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、池末信太郎、西尾美希、大谷淳二、鈴木聡
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] Hippo-TAZ signaling is the master regulator for the onset of triple-negative basal-like breast cancers (2022)
  • 著者名/発表者名: Junji Otani, Hirotoshi Soyama, Miki Nishio, Tomohiko Maehama, Akira Suzuki
  • 学会等名: FASEB 2023 The Protein Phosphatases Conference
• [学会発表] 核小体オルガネラゾーンにおけるストレス制御と癌の発症進展機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、大谷淳二、鈴木 聡
  • 学会等名: オルガネラゾーン領域会議
• [学会発表] YAP1/TAZ阻害による抗腫瘍作用を示す天然物の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西尾美希、中谷圭佑、大谷淳二、日笠弘基、前濱朝彦、鈴木聡
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A natural product Alantolactone is a potent YAP1/TAZ inhibitor via ROS production (2020)
  • 著者名/発表者名: Junji Otani, Keisuke Nakatani, Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] Hippo-YAP/TAZ経路による肥満の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口慶子、西尾美希、大谷淳二、前濱朝彦、鈴木聡
  • 学会等名: オルガネラゾーン若手の会