統合解析データに基づく原発性胆汁性胆管炎におけるPRKCBの解析

• 研究課題/領域番号: 20K08370
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 研究員 (70450955)
• 研究分担者: 伊東 正博 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床検査科, 病理医 (30184691) ; 中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 原発性胆汁性胆管炎 / ゲノムワイド関連解析 / トランスクリプトーム解析 / PRKCB / 疾患感受性遺伝子 / GWAS

研究開始時の研究の概要

申請者らは、ゲノムワイド関連解析により日本人原発性胆汁性胆管炎(PBC)の疾患感受性遺伝子の一つとしてPRKCBを同定した。しかしながら、PBCの病態形成におけるPRKCBの役割は未だ明らかではない。本研究では、ゲノムワイド関連解析と肝組織マイクロアレイの統合解析により得られたデータを基にして、PBCの病態形成におけるPRKCBの役割をin vitroとin vivoで解析する。

研究成果の概要

様々なデータを統合解析して、PBC病態形成におけるPRKCBの役割を検討した。PRKCB遺伝子多型のリスクアリルは、B細胞、単球・マクロファージのPRKCB遺伝子発現を増加させた。PRKCBタンパクは、PBCの門脈域に集積したB細胞と単球・マクロファージ―細胞に発現増加していた。PBC肝局所で増加しているケモカインによる単球・マクロファージの遊走性にPRKCBは関与していた。PBC肝組織でPRKCBと共発現する遺伝子群の発現は、臨床病期、肝機能、自己抗体産生と有意に相関していた。以上の結果から、PRKCBはB細胞、単球・マクロファージを介してPBCの病態形成に関与していると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

GWASによって約70箇所のPBC疾患感受性遺伝子領域が同定され、多くの免疫に関連する遺伝子多型がPBCの発症に関与することが明らかとなった。しかしながら、PRKCBを含めた多くのPBC疾患感受性遺伝子のPBCにおける意義や役割に関する研究はこれまで行われていない。今回の研究で、PRKCBがB細胞や単球・マクロファージを介してPBC病態形成に重要な役割をしている可能性が示唆された。PRKCBは、PBCだけではなくSLEモデルマウスの病態形成に対する関与が示唆されていることから、PBCにおけるPRKCBの解析結果は、PBCとSLEの病態形成のメカニズムを解明する上で重要な知見になると考える。

研究成果

• [雑誌論文] rs9459874 and rs1012656 in CCR6/FGFR1OP confer susceptibility to primary biliary cholangitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Yuki、Aiba Yoshihiro、Ueno Kazuko、Nishida Nao、Kawai Yosuke、Kawashima Minae、Yasunami Michio、Gervais Olivier、Ito Masahiro、Cordell Heather J.、Mells George F.、Nagasaki Masao、Tokunaga Katsushi、Tsuiji Makoto、Nakamura Minoru
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 126 ページ: 102775-102775
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102775
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Corrigendum to ‘An international genome-wide meta-analysis of primary biliary cholangitis: Novel risk loci and candidate drugs’ [J Hepatol 2021;75(3):572–581] (Journal of Hepatology (2021) 75(3) (572–581), (S0168827821003342), (10.1016/j.jhep.2021.04.055)) (2022)
  • 著者名/発表者名: Cordell Heather J.、Fryett James J.、Ueno Kazuko、Darlay Rebecca、Aiba Yoshihiro、Hitomi Yuki、Kawashima Minae、Nishida Nao、Khor Seik-Soon、Gervais Olivier、Kawai Yosuke、Nagasaki Masao、Tokunaga Katsushi、Nakamura Minoru、Mells George F.、King Alistair、Gotto James、Millson Charles
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 76 号: 2 ページ: 489
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2021.11.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regional heritability mapping identifies several novel loci (STAT4, 3 ULK4, and KCNH5) for primary biliary cholangitis in the Japanese 4 population (2021)
  • 著者名/発表者名: Olivier Gervais, Kazuko Ueno, Yosuke Kawai, Yuki Hitomi, Yoshihiro Aiba, Mayumi Ueta, Minoru Nakamura, Katsushi Tokunaga & Masao Nagasaki
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: － 号: 8 ページ: 1282-1291
  • DOI: 10.1038/s41431-021-00854-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of soluble T cell immunoglobulin domain and mucin-3 (sTIM-3) and mac-2 binding protein glycosylation isomer (M2BPGi) in patients with autoimmune hepatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Migita ,Minoru Nakamura,Yoshihiro Aiba,Hideko Kozuru,Seigo Abiru,Atsumasa Komori,Yuya Fujita,Junpei Temmoku,Tomoyuki Asano,Shuzo Sato,Makiko Furuya,Atsushi Naganuma,Kaname Yoshizawa,Masaaki Shimada,Keisuke Ario,Tomohiko Mannami,Hiroshi Kohno,Toshihiko Kaneyoshi,Takuya Komura,Hiromasa Ohira,Hiroshi Yatsuhashi
  • 雑誌名: PLoS One 巻: － 号: 12 ページ: e0238540-e0238540
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0238540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Common risk variants in NPHS1 and TNFSF15 are associated with childhood steroid-sensitive nephrotic syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Jia Xiaoyuan、Yamamura Tomohiko、et al.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 98 号: 5 ページ: 1308-1322
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.05.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] PBC-GWAS の国際メタ解析とトランスクリプトームの統合解析による新規治療標的の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 植野和子, 中村 稔, 相葉佳洋
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 国際メタ GWAS によって同定された原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子領域 CCR6/FGFR1OP に由来する発症機序の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基, 相葉佳洋, 中村 稔
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎の疾患感受性遺伝子 POU2AF1 が制御する遺伝子の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋, 植野和子, 人見祐基, 西田奈央, 小森敦正, 阿比留正剛, 長岡進矢, 八橋 弘, 中村 稔
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎の肝組織におけるPOU2AF1とその関連遺伝子の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋, 伊東正博, 植野和子, 人見祐基, 小森敦正, 阿比留正剛, 長岡進矢, 八橋 弘, 長崎正朗, 徳永勝士, 中村 稔
  • 学会等名: 第50回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 様々な免疫形質と関連するCD28領域におけるスプライシング制御バリアントの同定 Identification of splicing regulatory variants in multiple immunological traits-susceptibility locus CD28" (2022)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基, 相葉 佳洋, 植野 和子, 西田 奈央, 河合 洋介, 川嶋 実苗, 築地 信, 岩渕 千里, 高田 紗奈美, 三宅 紀子, 長崎 正朗, 徳永 勝士, 中村 稔
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会
• [学会発表] Transcriptome and GWAS identified IL4, IL5, and GATA2 as critical upstream regulators in blood and IFNG in liver for eosinophilia in primary biliary cholangitis (2022)
  • 著者名/発表者名: 植野和子, 人見祐基, 相葉佳洋, Gervais Olivier, 河合洋介, Khor Seik Soon, 川嶋実苗, 西田奈央, 小島要, 長崎正朗, 徳永勝士, 中村稔
  • 学会等名: 2022 American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎における疾患感受性遺伝子 POU2AF1 とその関連遺伝子の解析. (2021)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、植野和子、 人見祐基、 西田奈央、 下田慎治、 小森敦正、 橋元 悟、戸次鎮宗、 阿比留正剛、 長岡進、八橋 弘、 中村 稔.
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝組織アレイデータに基づいた日本人原発性胆汁性胆管炎の疾患感受性遺伝子 POU2AF1 とその関連遺伝子の解析. (2021)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、植野和子、人見祐基、小森敦正、橋元悟、戸次鎮宗、阿比留正剛、長岡進矢、八橋弘、中村稔
  • 学会等名: 第58回日本消化器免疫学会
• [学会発表] Identification of the primary functional variants in primary biliary cholangitis susceptibility gene CCR6/FGFR1OP (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hitomi, Yoshihiro Aiba, Makoto Tsuiji,Minoru Nakamura
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会総会
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子CCR6/FGFR1OPにおけるprimary functional variantsの同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基、相葉佳洋、西田奈央、河合洋介、川嶋実苗、安波道朗、Olivier Gervais、長﨑正朗、徳永勝士、築地信、中村稔
  • 学会等名: 第66回人類遺伝学会
• [学会発表] COLCA1 and COLCA2, the effector genes driven by rs1944919 in primary biliary cholangitis (PBC) susceptibility locus chromosome 11q23.1 in the Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hitomi, Yoshihiro Aiba, Yosuke Kawai, Kaname Kojima, Kazuko Ueno, Nao Nishida, Minae Kawashima, Olivier Gervais, Seik-Soon Khor, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Makoto Tsuiji, Minoru Nakamura
  • 学会等名: APASL STC 2021
  • 国際学会
• [学会発表] rs1944919 on human chromosome 11q23.1 and its effector genes COLCA1 and COLCA2 confer susceptibility to primary biliary cholangitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hitomi, Yoshihiro Aiba, Yosuke Kawai, Kaname Kojima, Kazuko Ueno, Nao Nishida, Minae Kawashima, Olivier Gervais, Seik-Soon Khor, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura, Makoto Tsuiji
  • 学会等名: 2021 American Society for Histocompatibility and Immunogenetics Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of seven primary functional variants in primary biliary cholangitis susceptibility loci in the Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hitomi, Yoshihiro Aiba, Yosuke Kawai, Kaname Kojima, Kazuko Ueno, Nao Nishida, Minae Kawashima, Olivier Gervais, Seik-Soon Khor, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura, Makoto Tsuiji
  • 学会等名: ASHI2021
  • 国際学会
• [学会発表] Applying the regional heritability mapping method to primary biliary cholangitis in the Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Olivier Gervais, Yoshihiro Aiba, Kazuko Ueno, Yosuke Kawai, Nao Nishida, Minae Kawashima, Olivier Gervais, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Makoto Tsuiji, Minoru Nakamura
  • 学会等名: ASHG2021
  • 国際学会
• [学会発表] Transcriptome and GWAS identified rs2238678 as a critical SNP for eosinophilia in primary biliary cholangitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuko Ueno,Yosuke Kawai,Yuki Hitomi,Yoshihiro Aiba,Mayumi Ueta,Minoru Nakamura,Katsushi Tokunaga,Masao Nagasaki
  • 学会等名: ASHG2021
  • 国際学会
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎に関与する遺伝子の共発現ネットワーク解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋, 植野和子, 人見祐基, 小森敦正, 橋元 悟, 戸次鎮宗, 阿比留正剛, 長岡進矢, 八橋 弘, 中村 稔.
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] The analysis of POU2AF1 and its related molecules in the pathogenesis of primary biliary cholangitis by using GWAS and transcriptome datasets (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Aiba, Kazuko Ueno, Yuki Hitomi, Olivier Gervais, Yosuke Kawai, Minae Kawashima, Nao Nishida, Kaname Kojima, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura
  • 学会等名: 第70回アメリカ人類遺伝学会
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated GWAS and mRNA microarray analysis identified IFNG and CD40L as the central upstream regulators in primary biliary cholangitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuko Ueno, Yoshihiro Aiba, Yuki Hitomi, Shinji Shimoda, Hitomi Nakamura, Olivier Gervai, Yosuke Kawai, Seik-Soon Khor, Minae Nao Nishida, Kaname Kojima, Kawashima, Nao Nishida,Atsumasa Komori, Hiroshi Yatsuhashi, Atsushi Tanaka, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura, and PBC-GWAS consortium in Japan
  • 学会等名: ヨーロッパ肝臓学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎(PBC)感受性遺伝子領域Chromosome 11q23.1におけるeffector遺伝子COLCA1およびCOLCA2の同定 COLCA1/COLCA2, the effector genes in primary biliary cholangitis susceptibility locus chromosome 11q23.1 (2020)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基, 相葉佳洋, 河合洋介, 児島要, 植野和子, 西田奈央, 川嶋実苗, Olivier Gervais, Seik-Soon Khor，長﨑正朗, 徳永勝士, 中村稔, 築地信
  • 学会等名: 第65回日本人類遺伝学会