前駆細胞をターゲットとした多発性骨髄腫の新たな分子標的療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21591219
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 木崎 昌弘 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (20161432)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 分子標的療法 / 前駆細胞 / アポトーシス / マウスモデル / NF-κB阻害剤

研究概要

多発性骨髄腫は治癒の難しい難治性造血器腫瘍であり、新たな治療法の開発が望まれている。最近の幹細胞生物学の進歩により、治癒を目指すためには、骨髄腫前駆/幹細胞(myeloma stem/progenitor cell : MSPC)を標的にした治療法の開発が必須である。本研究においては、MSPCの増殖に必須のNF-kB阻害活性を有する生理活性物質1'-acetoxychavicolacetate(ACA)を構造展開させTM233を合成した。TM233はACAよりも強力なNF-kB阻害活性を有し、骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導した。さらに、プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ耐性骨髄腫細胞のアポトーシスも誘導し、将来の臨床応用が期待された。さらに、金製剤オーラノフィンはJAK/STAT系シグナルとNF-kB阻害を介して骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導した。骨髄腫前駆細胞の同定に関して種々検討した結果、in vitroおよびin vivoにおいてclonogenic骨髄腫細胞はCD138陰性の形質細胞分画の中に存在することが明らかになった。今後は、さらにMSPCに対するTM233やオーラノフィンなどの生理活性物質の直接的な効果を検証する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] In vivo behavior of multiple myeloma cells and their niche in immunodeficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Iriuchishima H, Kizaki M, et al
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(2) 号: 2 ページ: e30557-e30557
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0030557
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo behavior of multiple myeloma cells and their niche in immunodeficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Iriuchishima H, et al
  • 雑誌名: PloS One 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quinone methide tripterine, celastrol, induces apoptosis in human multiple myeloma cells via NF-kB pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Tozawa K, Sagawa M and Kizaki M
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 39 ページ: 1117-1122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of bortezomib with modified schedules up to weekly administration for the patients with refractory/resistance multiple myeloma (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokuhira M, Kizaki M, et al
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 35 ページ: 591-597
  • 査読あり
• [雑誌論文] The gold compound auranofin induces apoptosis of human multiple myeloma cells through both down-regulation of STAT3 and inhibition of NF-kB activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakaya A, Kizaki M, et al
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 35(2) ページ: 243-249
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new disulfide-linked dimmer of a single-chain antibody fragment against human CD47 induces apoptosis in lymphoid malignant cells in vitro and in vivo via the HIF-1a pathway : A possible new agent for B-CLL (2011)
  • 著者名/発表者名: Sagawa M, Kizaki M, et al
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 102(6) ページ: 1208-1215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quinone methide tripterine, celastrol, induces apoptosis in human multiple myeloma cells via NF-κB pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Tozawa K, et al
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 39 ページ: 1117-1122
  • DOI: 10.3892/ijo.2011.1161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Y-box binding protein-1 expression in diffuse large B-cell lymphoma : an impact on prognosis in the rituximab era. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hanzawa K, et al
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 51 ページ: 2054-2062
  • 査読あり
• [雑誌論文] メシル酸イマチニブによる慢性骨髄性白血病のマネージメント (2010)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 51 ページ: 1377-1385
  • NAID: 10026727720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Capsaicin inhibits the mitochondrial function of prohibitin 2 and induces apoptosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuramori C, Kizaki M, et al
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 379(2) ページ: 519-525
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-existence of acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia and EB virus-associated T-cell LPD in a patient with rheumatoid arthritis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tokuhira M, et al
  • 雑誌名: J Hematol Oncol(Published online) 2 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Capsaicin inhibits the mitochondrial function of prohibitin 2 and induces apoptosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuramori C, et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 379 ページ: 519-525
  • 査読あり
• [雑誌論文] The gold compound auranofin induces apoptosis of human multiple myeloma cells thrsough both down-regulation of STAT3 and inhibition of NF-κB activity.
  • 著者名/発表者名: Nakaya A, et al
  • 雑誌名: Leuk Res(Epub 2010 Jun 12.) 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Quinone methide triptrine, celastrol, induces apoptosis in human myeloma cells via NF-κB pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Sagawa M, et al
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋(名古屋国際会議場)
  • 年月日: 2011-10-16
• [学会発表] Impact of lenalidom or clinical benefit with refractory/resistant multiple myeloma (2011)
  • 著者名/発表者名: Nemoto T, et al
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋(名古屋国際会議場)
  • 年月日: 2011-10-16
• [学会発表] New therapeutic approach for multiple myeloma : Dvelopment of novel molecular targeting agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Kizaki M
  • 学会等名: The XXV Symposium of the International Association for Comparative Research on Leukemia and Related Diseases
  • 発表場所: Tokyo (The University of Tokyo, Hongo Campus)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 多発性骨髄腫の新たな治療展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 学会等名: 第33回腎臓病セミナー
  • 発表場所: 東京(海運クラブ)(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-27
• [学会発表] Quinone methide triptrine, celastrol, induces apoptosis in human myeloma cells via NF-kB pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Sagawa M, Kizaki M, et al
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] New therapeutic approach for multiple myeloma : Dvelopment of novel molecular targeting agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Kizaki M
  • 学会等名: The XXV Symposium of the International Association for Comparative Research on Leukemia and Related Diseases
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Seven-year follow-up of patients receiving imatinib for the treatment of chronic myeloid leukemia by the TARGET system. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tauchi T, et al
  • 学会等名: 52^<nd> Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] Gold compound Auranofin has clinical potential against patients with refractory multiple myeloma (2010)
  • 著者名/発表者名: Sagawa M, et al
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Successful maintenance therapy with bortezomib less than weekly schedule for rcfractory multiple myeloma (2010)
  • 著者名/発表者名: Nemoto T, et al
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] 教育講演:メシル酸イマチニブによる慢性骨髄性白血病のマネージメント (2010)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] シンポジウム:WHO分類第4版の概要と改訂のポイント (2010)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 学会等名: 第11回日本検査血液学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-24
• [学会発表] Gold compound auranofin(RIDAURA)induces apoptosis of human multiple myeloma cells by targeting STAT3 and NF-κB pathway, with clinical potential (2009)
  • 著者名/発表者名: Sagawa M, Kizaki M, et al
  • 学会等名: 51^<th> Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 2009-12-06
• [学会発表] Gold compound auranofin induces apoptosis of human multiple myeloma cells through both down-regulation of STAT3 and NF-κB activity with clinical potential (2009)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 学会等名: 12^<th> International Conference on Differentiation Therapy
  • 発表場所: Chicago, IL, USA
  • 年月日: 2009-11-25
• [学会発表] 形質細胞腫瘍の病態研究と治療開発の最近の進歩 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 学会等名: 第68回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] 形質細胞腫瘍と類縁疾患の治療:現状と将来展望 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 学会等名: 第49回日本リンパ網内系学会
  • 発表場所: 淡路島
  • 年月日: 2009-07-10
• [学会発表] 造血器腫瘍治療薬の作用と治療効果:チロシンキナーゼ阻害薬と慢性骨髄性白血病 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 学会等名: 第10回検査血液学会
  • 発表場所: 甲府
  • 年月日: 2009-07-04
• [学会発表] Gold compound auranofin(RIDAURA〇! R) induces apoptosis of human myeloma cells by targeting STAT3 and NF-kB pathways, with clinical potential. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sagawa M, Kizaki M, et al
  • 学会等名: 51th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] Gold compound auranofin induces apoptosis of human multiple myeloma cells through both down-regulation of STAT3 and inhibition of NF-kB activity with clinical potential (2009)
  • 著者名/発表者名: Kizaki M
  • 学会等名: 12th International Conference on Differentiation Therapy
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] 形質細胞腫瘍の病態研究と治療開発の最近の進歩 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] 多発性骨髄腫に対する治療の進め方と治療指針,多発性骨髄腫治療マニュアル (2012)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 多発性骨髄腫。血液疾患最新の治療2011-2013 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 多発性骨髄腫。診療ガイドラインUp-To-Date 2010-2011 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘, 門脇孝、宮地良樹、小室一成
  • 出版者: メデイカルビュー社
• [図書] WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘, 他
  • 総ページ数: 433
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] EBM血液疾患の治療2110-2011 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金倉譲, 他
  • 総ページ数: 577
  • 出版者: 中外医学社