膜タンパク質PGRMC1の脂質代謝制御機能を指標とした抗肥満・抗癌戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 21K06845
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 加部 泰明 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (20397037)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: がん / 金属タンパク質 / 脂質代謝 / ヘム / 天然有機化合物 / 癌 / 肥満 / ケミカルバイオロジー

研究開始時の研究の概要

本研究では、PGRMC1の制御機構の分子メカニズムとその生理作用について以下の手法を駆使して解明する。①PGRMC1と薬剤の結合様式の解析を行い、薬剤によるPGRMC1の構造的・分子的な機能制御について明らかとする。②PGRMC1を介した癌増殖作用について脂質代謝などの生化学的制御の解明を行い、候補化合物による効果の検証を行う。③細胞の分化や脂質蓄積におけるPGRMC1の機能の解析と標的化合物の作用の検証を行う。以上の解析により、PGRMC1の構造情報を基盤とした包括的な解析により、PGRMC1の機能的な制御の重要性について実証し、これを標的とする薬剤の機能を検証する。

研究成果の概要

独自のアフィニティ精製技術を駆使して、膜結合性のヘムタンパク質PGRMC1を同定し、X線結晶構造解析によるヘム結合型PGRCM1の分子構造の解明に成功している。PGRMC1はヘム分子同士が会合する特異なheme-stacking構造を形成したPGRMC1はEGFRなどと相互作用して活性化し、癌細胞の増殖を促進することを見出している。PGRMC1は新たな創薬標的となる事が期待されるが、癌以外の生理機能についてはほとんど明らかとなっていない。本研究ではPGRMC1を標的とした創薬シーズ化合物の検証と、動物モデルを用いたPGRMC1の未知の生理機能の解明を目的とする。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、ヘムの細胞内標的分子の網羅的同定というケミカルバイオロジー的な解析を出発点として、分子生物学、構造生物学、細胞生物学、生理学など様々な研究手法を融合させた極めて学際性の高い独創的な研究であるといえる。これらの解析により、未知であったPGRMC1の癌や肝炎などの炎症に対する作用の解明が期待できる。さらにPGRMC1に結合する薬剤も見出しており、この結合様式や制御機構を解明することにより、PGRMC1が関わる疾患に対する予防法や創薬開発の基盤となると考えられ、社会的な意義も非常に大きく成果の発展が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] PRMT1 Sustains <i>De Novo</i> Fatty Acid Synthesis by Methylating PHGDH to Drive Chemoresistance in Triple-Negative Breast Cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T、Hayashida T、Masugi Y、Oshikawa K、Hayakawa N、Itoh M、Nishime C、Suzuki M、Nagayama A、Kawai Y、Hishiki T、Suematsu M、et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 84 号: 7 ページ: 1065-1083
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-23-2266
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Annexin A1 is a cell-intrinsic metalloregulator of zinc in human ILC2s (2023)
  • 著者名/発表者名: Irie Misato、Kabata Hiroki、Sasahara Kotaro、Kurihara Momoko、Shirasaki Yoshitaka、Kamatani Takashi、Baba Rie、Matsusaka Masako、Koga Satoshi、Masaki Katsunori、Miyata Jun、Araki Yasutomo、Kikawada Toru、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto、Yamagishi Mai、Uemura Sotaro、Moro Kazuyo、Fukunaga Koichi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 6 ページ: 112610-112610
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase 1/2a clinical trial in ALS with ropinirole, a drug candidate identified by iPSC drug discovery (2023)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Satoru、Takahashi Shinichi、Ito Daisuke et al.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 30 号: 6 ページ: 766-780.e9
  • DOI: 10.1016/j.stem.2023.04.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of bicistronic Dmp1-Cre knock-in mice using a self-cleaving 2A peptide (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takashi、Honda Sayako、Ito Shinichirou、Mizoguchi Toshihide、Yamamoto Takehiro、Kasahara Masataka、Kabe Yasuaki、Matsuo Koichi、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: in printing 号: 4 ページ: 470-480
  • DOI: 10.1007/s00774-023-01425-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The crucial role of muscle glucocorticoid signaling in accelerating obesity and glucose intolerance via hyperinsulinemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Hiroki、Uehara Masaaki、Yoshikawa Noritada、Kuribara-Souta Akiko、Yamamoto Motohisa、Hirakawa Yasuko、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto、Tanaka Hirotoshi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 8
  • DOI: 10.1172/jci.insight.162382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polysulfide Serves as a Hallmark of Desmoplastic Reaction to Differentially Diagnose Ductal Carcinoma In Situ and Invasive Breast Cancer by SERS Imaging (2023)
  • 著者名/発表者名: Kubo Akiko、Masugi Yohei、Hase Takeshi、Nagashima Kengo、Kawai Yuko、Takizawa Minako、Hishiki Takako、Shiota Megumi、Wakui Masatoshi、Kitagawa Yuko、Kabe Yasuaki、Sakamoto Michiie、Yachie Ayako、Hayashida Tetsu、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 12 号: 2 ページ: 240-240
  • DOI: 10.3390/antiox12020240
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pro108Ser mutation of SARS-CoV-2 3CLpro reduces the enzyme activity and ameliorates the clinical severity of COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Kabe Y, Uchiyama S, Iwasaki YW, Ishizu H, Uwamino Y, Takenouchi T, Uno S, Ishii M, Maruno T, Noda M, Murata M, Hasegawa N, Saya H, Kitagawa Y, Fukunaga K, Amagai M, Siomi H, Suematsu M, Kosaki K, Keio Donner Project.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 号: 1 ページ: 1299-1299
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05424-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ossible Therapeutic Strategy Involving the Purine Synthesis Pathway Regulated by ITK in Tongue Squamous Cell Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Onidani K, Miura N, Sugiura Y, Abe Y, Watabe Y, Kakuya T, Mori T, Yoshimoto S, Adachi J, Kiyoi T, Kabe Y, Suematsu M, Tomonaga T, Shibahara T, Honda K.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 13 ページ: 3333-3333
  • DOI: 10.3390/cancers13133333
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycyrrhizin Derivatives Suppress Cancer Chemoresistance by Inhibiting Progesterone Receptor Membrane Component 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Kabe, Ikko Koike, Tatsuya Yamamoto, Miwa Hirai, Ayaka Kanai, Ryogo Furuhata, Hitoshi Tsugawa, Erisa Harada, Kenji Sugase, Kazue Hanadate, Nobuji Yoshikawa, Hiroaki Hayashi, Masanori Noda, Susumu Uchiyama, Hiroki Yamazaki, Hirotoshi Tanaka, Takuya Kobayashi, Hiroshi Handa, Makoto Suematsu.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 13 号: 13 ページ: 3265-3265
  • DOI: 10.3390/cancers13133265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] On-tissue polysulfide visualization by surface-enhanced Raman spectroscopy benefits patients with ovarian cancer to predict post-operative chemosensitivity (2021)
  • 著者名/発表者名: Honda Kazufumi、Hishiki Takako、Yamamoto Sohe、Naito Yoshiko、Matsuura Tomomi、Iwaisako Keiko、Masui Toshihiko、Sakuma Tomohiro、Matsubara Osamu、Huang Wilber、Ida Tomoaki、Akaike Takaaki、Masugi Yohei、Sakamoto Michiie、Kato Tomoyasu、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 41 ページ: 101926-101926
  • DOI: 10.1016/j.redox.2021.101926
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著