B型肝炎ウイルスRNAの分解に関わる新規Nrf2-Prdx1経路の解析

• 研究課題/領域番号: 21K07040
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49060:ウイルス学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: デン リン 神戸大学, 医学研究科, 助教 (40437497)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: B型肝炎ウイルス / 抗酸化防御機構 / Nrf2 / Prdx1 / HBV / HBV RNA 分解 / 抗酸化応答 / HBV RNA分解 / HBx

研究開始時の研究の概要

B型肝炎ウイルス(HBV)は、ヒト肝細胞に感染し、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌などを含む肝疾患を引き起こすが、現時点において、根本的な治療法は確立されておらず、HBVを体内から完全に排除することは不可能とされている。
最近我々は、HBVのXタンパク質 (HBx)の新規宿主結合因子として抗酸化酵素Peroxiredoxin 1 (Prdx1) を見出し、Prdx1がHBxに結合することにより、HBV RNA を分解へと導くことを報告した。従って、本研究では、申請者が世界に先駆けて見出した、「Prdx1を介したHBV RNAの新規分解機構」のより詳細なメカニズムを明らかにすることにより、HBV関連疾患に対する新たな治療戦略シーズへの可能性を提示することを目的とする。

研究成果の概要

Keap1/Nrf2/AREシグナル伝達経路は、酸化ストレスに対する重要な生体防御機構である。本研究では、B型肝炎ウイルス（HBV）感染に伴うKeap1/Nrf2/AREシグナル伝達経路の役割について解析し、以下の知見を得た。①HBV感染に伴い酸化ストレスセンサーKeap1がHBV Xタンパク質と結合することにより、転写因子Nrf2の分解が阻害され、Nrf2が安定化・核移行する。②核移行したNrf2はHBVコアプロモーター活性を阻害することにより、HBVの複製を抑制する。これらの成果は、生体内の抗酸化防御機構がHBVの複製制御に寄与していることを示す重要な知見であると考える。

研究成果の学術的意義や社会的意義

転写因子Nrf2は酸化ストレスに対する防御機構の中心的な制御因子として知られているが、ウイルス複製への関与については全く知られていなかった。
本研究成果は、Keap1/Nrf2/AREシグナル伝達経路を介したNrf2の活性化がHBVの複製抑制に寄与していることを世界で初めて示したものであり、学術的な意義は大きい。また、本研究成果は、Nrf2活性化剤が新たな抗HBV薬の候補となる可能性を示唆しており、将来の抗HBV治療戦略において臨床応用的にも社会的にも極めて重要な意義を持つと考える。

研究成果

• [国際共同研究] Faculty of Medicine/Public Health and Nursing/Universitas Gadjah Mada(インドネシア)
• [国際共同研究] Institute of Tropical Disease/Universitas Airlangga(インドネシア)
• [国際共同研究] Department of Clinical Microbiology/Faculty of Medicine/Universitas Udayana(インドネシア)
• [国際共同研究] Department of Medical Microbiology/School of Medicine/Universitas Airlangga(インドネシア)
• [国際共同研究] Department of Biochemistry/School of Medicine/Universitas Airlangga(インドネシア)
• [雑誌論文] Oxidative stress sensor Keap1 recognizes HBx protein to activate the Nrf2/ARE signaling pathway, thereby inhibiting hepatitis B virus replication (2023)
  • 著者名/発表者名: Ariffianto Adi、Deng Lin、Abe Takayuki、Matsui Chieko、Ito Masahiko、Ryo Akihide、Aly Hussein Hassan、Watashi Koichi、Suzuki Tetsuro、Mizokami Masashi、Matsuura Yoshiharu、Shoji Ikuo
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 97 号: 10 ページ: 1-35
  • DOI: 10.1128/jvi.01287-23
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatitis C Virus Disrupts Annexin 5-Mediated Occludin Integrity through Downregulation of Protein Kinase Cα (PKCα) and PKCη Expression, Thereby Promoting Viral Propagation (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe Takayuki、Marutani Yuki、Deng Lin、Matsui Chieko、Fukasawa Masayoshi、Suzuki Ryosuke、Wakita Takaji、Matsuura Yoshiharu、Shoji Ikuo
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 97 号: 6
  • DOI: 10.1128/jvi.00655-23
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A household survey of intrafamily norovirus transmission (2023)
  • 著者名/発表者名: Juniastuti、Utsumi Takako、Yamani Laura Navika、Dinana Zayyin、Gunawan Emily、Maharani Aussie Tahta、Fitria Anisa Lailatul、Wahyuni Rury M.、Soetjipto、Doan Yen Hai、Shimizu Hiroyuki、Ishii Koji、Matsui Chieko、Deng Lin、Abe Takayuki、Katayama Kazuhiko、Lusida Maria Inge、Shoji Ikuo
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 95 号: 10
  • DOI: 10.1002/jmv.29164
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Complete genome analyses of G12P[8] rotavirus strains from hospitalized children in Surabaya, Indonesia, 2017-2018 (2023)
  • 著者名/発表者名: Laura Navika Yamani, Takako Utsumi, Yen Hai Doan, Yoshiki Fujii, Zayyin Dinana, Rury Mega Wahyuni, Emily Gunawan, Soegeng Soegijanto, Alpha Fardah Athiyyah, Subijanto Marto Sudarmo, Reza Gunadi Ranuh, Andy Darma, Soetjipto, Juniastuti, Rheza Gandi Bawono, Chieko Matsui, Lin Deng, etc.
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 95 号: 2
  • DOI: 10.1002/jmv.28485
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription Factor JunB Suppresses Hepatitis C Virus Replication (2023)
  • 著者名/発表者名: Adi Ariffianto, Lin Deng, Saki Harada, Yujiao Liang, Chieko Matsui, Takayuki Abe, Ikuo Shoji
  • 雑誌名: Kobe Journal of Medical Sciences 巻: 69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular Release of Infectious Hepatitis C Virus Particles via Endosomal Pathways (2023)
  • 著者名/発表者名: Deng Lin、Solichin Muchamad Ridotu、Adyaksa Dewa Nyoman Murti、Septianastiti Maria Alethea、Fitri Rhamadianti Aulia、Suwardan Gede Ngurah Rsi、Matsui Chieko、Abe Takayuki、Shoji Ikuo
  • 雑誌名: Viruses 巻: 15 号: 12 ページ: 2430-2430
  • DOI: 10.3390/v15122430
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatitis C Virus-Induced ROS/JNK Signaling Pathway Activates the E3 Ubiquitin Ligase Itch to Promote the Release of HCV Particles via Polyubiquitylation of VPS4A (2022)
  • 著者名/発表者名: Deng Lin、Liang Yujiao、Ariffianto Adi、Matsui Chieko、Abe Takayuki、Muramatsu Masamichi、Wakita Takaji、Maki Masatoshi、Shibata Hideki、Shoji Ikuo
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 96 号: 6 ページ: 1811-21
  • DOI: 10.1128/jvi.01811-21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatitis C virus NS5A protein promotes the lysosomal degradation of diacylglycerol O-acyltransferase 1 (DGAT1) via endosomal microautophagy (2022)
  • 著者名/発表者名: Putu Yuliandari, Chieko Matsui, Lin Deng, Takayuki Abe, Hiroyuki Mori, Shuhei Taguwa, Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Yoshiharu Matsuura, Ikuo Shoji
  • 雑誌名: Autophagy Reports 巻: 1 号: 1 ページ: 264-285
  • DOI: 10.1080/27694127.2022.2095591
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Role of Chaperone-Mediated Autophagy in Hepatitis C Virus-Induced Pathogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsui Chieko、Yuliandari Putu、Deng Lin、Abe Takayuki、Shoji Ikuo
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 11 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3389/fcimb.2021.796664
  • NAID: 120007184287
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HERC5 E3 ligase mediates ISGylation of hepatitis B virus X protein to promote viral replication (2021)
  • 著者名/発表者名: Bawono Rheza Gandi、Abe Takayuki、Qu Mengting、Kuroki Daisuke、Deng Lin、Matsui Chieko、Ryo Akihide、Suzuki Tetsuro、Matsuura Yoshiharu、Sugiyama Masaya、Mizokami Masashi、Shimotohno Kunitada、Shoji Ikuo
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 102 号: 10
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular epidemiology and genetic diversity of norovirus infection in children hospitalized with acute gastroenteritis in East Java, Indonesia in 2015?2019 (2021)
  • 著者名/発表者名: Utsumi Takako、Lusida Maria Inge、Dinana Zayyin、Wahyuni Rury Mega、Soegijanto Soegeng、Soetjipto、Athiyyah Alpha Fardah、Sudarmo Subijanto Marto、Ranuh Reza Gunadi、Darma Andy、Juniastuti、Ishii Koji、Shoji Ikuo et al.
  • 雑誌名: Infection, Genetics and Evolution 巻: 88 ページ: 104703-104703
  • DOI: 10.1016/j.meegid.2020.104703
  • NAID: 120006993632
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NS5A-ISGylation via Lysine 26 Has a Critical Role for Efficient Propagation of Hepatitis C Virus Genotype 2a (2021)
  • 著者名/発表者名: Bawono Rheza Gandi, Abe Takayuki, Shibata Yasuaki, Matsui Chieko, Deng Lin, Shoji Ikuo.
  • 雑誌名: Kobe Journal of Medical Sciences 巻: 67
  • NAID: 120007169870
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 1.Oxidative stress sensor Keap1 recognizes HBx protein to activate Nrf2/ARE signaling pathway, thereby inhibiting hepatitis B virus replication. (2023)
  • 著者名/発表者名: Deng L, Ariffianto A, Matsui C, Abe T, Ito M, Suzuki T, Matsuura Y, Shoji I.
  • 学会等名: The 9th Japan-Taiwan-Korea HBV Research Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 2.HERC5 E3 ligase mediates ISGylation of hepatitis B virus X protein (HBx) to promote viral replication. (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Bawono RG, Qu M, Kuroki D, Deng L, Matsui C, Ryo A, Suzuki T, Matsuura Y, Sugiyama M, Mizokami M, Shimotohno K, Shoji I.
  • 学会等名: The 9th Japan-Taiwan-Korea HBV Research Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Oxidative stress sensor Keap1 recognizes HBx protein to activate the Nrf2/ARE signaling pathway, thereby inhibiting hepatitis B virus replication (2023)
  • 著者名/発表者名: Deng L, Ariffianto A, Abe T, Matsui C, Ito M, Ryo A, Aly HH, Watashi K, Suzuki T, Mizokami M, Matsuura Y, Shoji I.
  • 学会等名: 2023 International HBV Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A novel bile acid derivative inhibits Hepatitis B Virus infection by disrupting internalization of NTCP and PreS1 complexes at the entry step. (2023)
  • 著者名/発表者名: Suwardana GR, Abe T, Kuroki D, Deng L, Matsui C, Ueda M, Okitsu T, Hatano M, Shimotohno K, Shoji I.
  • 学会等名: 2023 International HBV Meeting, 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of DNA repair factors involved in HBV replication using a novel HBV reporter system. (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Nishitsuji H, Ito M, Aly H, Deng L, Matsui C, Shimotohno K, Shoji I.
  • 学会等名: 2023 International HBV Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] HCV promotes the selective lysosomal degradation pathways, Chaperone-mediated autophagy and endosomal microautophagy, for viral proliferation (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsui C, Septianastiti MA, Xu Z, Deng L, Abe T, Shoji I
  • 学会等名: The 29th International Symposium on Hepatitis C Virus, Flaviviruses, and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Oxidative stress sensor Keap1 recognizes HBx protein to activate Nrf2/ARE signaling pathway, thereby inhibiting hepatitis B virus replication (2023)
  • 著者名/発表者名: Lin Deng, Adi Ariffianto, Takayuki Abe, Chieko Matsui, Masahiko Ito, Akihide Ryo, Hussein Hassan Aly, Koichi Watashi, Tetsuro Suzuki, Masashi Mizogami, Yoshiharu Matsuura and Ikuo Shoji
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] A novel bile acid derivative inhibits hepatitis B virus infection by disrupting internalization of NTCP and PreS1 complexes at the entry step (2023)
  • 著者名/発表者名: GN Rsi Suwardana, Takayuki Abe, Daisuke Kuroki, Lin Deng, Chieko Matsui, Masafumi Ueda, Takashi Okitsu, Manabu Hatano, Kunitada Shimotohno, Ikuo Shoji
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Oxidative Stress Sensor Keap1 Recognizes HBx protein to Activate Nrf2/ARE Signaling Pathway, thereby Inhibiting Hepatitis B Virus Replication (2022)
  • 著者名/発表者名: Lin Deng, Adi Ariffianto, Chieko Matsui, Takayuki Abe, Masahiko Ito, Tetsuro Suzuki, Yoshiharu Matsuura, and Ikuo Shoji
  • 学会等名: 2022 APASL Single Topic Conference on Hepatocellular Carcinoma (2022 APASL STC on HCC)
  • 国際学会
• [学会発表] Oxidative stress sensor Keap1 recognizes HBx protein to activate Nrf2/ARE signaling pathway, thereby inhibiting hepatitis B virus replication (2022)
  • 著者名/発表者名: Lin Deng, Adi Ariffianto, Chieko Matsui, Takayuki Abe, Masahiko Ito, Tetsuro Suzuki, Yoshiharu Matsuura, and Ikuo Shoji
  • 学会等名: 2022 International HBV Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Oxidative stress sensor Keap1 recognizes HBx protein to activate Nrf2/ARE signaling pathway, thereby inhibiting hepatitis B virus replication (2022)
  • 著者名/発表者名: Adi Ariffianto, Lin Deng, Chieko Matsui, Takayuki Abe, Masahiko Ito, Tetsuro Suzuki, Yoshiharu Matsuura, and Ikuo Shoji
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] A novel bile acid derivative inhibits HBV infection via sodium taurocholate cotransporting polypeptide (2022)
  • 著者名/発表者名: GN Rsi Suwardana, Takayuki Abe, Kuroki Daisuke, Lin Deng, Chieko Matsui, Masafumi Ueda, Takahashi Okitsu, Manabu Hatano, Kunitada Shimotohno, Ikuo Shoji
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Hepatitis B virus X protein activates Nrf2/ARE signaling pathway to suppress viral replication. (2021)
  • 著者名/発表者名: Deng L, Ariffianto A, Liang Y, Matsui C, Abe T, Matsuura Y, Shoji I
  • 学会等名: 17th ISVHLD GHS (Global Hepatitis Summit)
  • 国際学会
• [学会発表] HCV NS3/4A protease cleaves SPG20 for formation of large lipid droplets. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsui C, Yuliandari P, Deng L, Abe T, Shoji I
  • 学会等名: 27th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] HCV-induced ROS/JNK signaling pathway activates the E3 ubiquitin ligase Itch to promote the release of HCV particles via polyubiquitylation of VPS4A. (2021)
  • 著者名/発表者名: Deng L, Liang Y, Ariffianto A, Matsui C, Abe T, Muramatsu M, Wakita T, Shibata H, Maki M, Shoji I.
  • 学会等名: 27th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Annexin 5 is involved in the formation of tight junction integrity and negatively regulate HCV propagation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Matsui C, Deng L, Matsuura Y, Shoji I
  • 学会等名: 27th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatitis C Virus Infection Promotes the Lysosomal Degradation of Diacylglycerol O-acyltransferase 1 (DGAT1). (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuliandari P, Matsui C, Deng L, Abe T, Shoji I
  • 学会等名: 27th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of Nrf2/ARE signaling pathway upon hepatitis B virus infection exerts an inhibitory effect on viral replication (2021)
  • 著者名/発表者名: Ariffianto A, Deng L, Liang Y, Matsui C, Abe T, Matsuura Y, and Shoji I.
  • 学会等名: 2021 International HBV Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Screening for anti-hepatitis B virus activities using heterocyclic compounds and HBV-NanoLuc reporter gene. (2021)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Kuroki D, Matsui C, Deng L, Takeda N, Yasui M, Ueda M, Okitsu T, Yamano Y, Hatano M, Shimotohno K, Shoji I.
  • 学会等名: 2021 International HBV Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Screening for anti-hepatitis B virus activities using heterocyclic compounds and HBV-NanoLuc reporter gene. (2021)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Kuroki D, Matsui C, Deng L, Takeda N, Yasui M, Ueda M, Okitsu T, Yamano Y, Hatano M, Shimotohno K, Shoji I.
  • 学会等名: 17th ISVHLD GHS (Global Hepatitis Summit)
  • 国際学会
• [学会発表] 1.HCV-induced ROS/JNK signaling pathway activates the E3 ubiquitin ligase Itch to promote the release of HCV particles via polyubiquitylation of VPS4A. (2021)
  • 著者名/発表者名: Deng L, Liang Y, Ariffianto A, Matsui C, Abe T, Muramatsu M, Wakita T, Maki M, Shibata H, and Shoji I.
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Activation of Nrf2/ARE signaling pathway upon hepatitis B virus infection inhibits viral replication. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ariffianto A, Deng L, Liang Y, Matsui C, Abe T, Matsuura Y, and Shoji I.
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Annexin 5 is involved in the formation of tight junction integrity and negatively regulate HCV propagation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Matsui C, Deng L, Matsuura Y, Shoji I.
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Hepatitis C Virus Infection Promotes the Lysosomal Degradation of Diacylglycerol O-acyltransferase 1 (DGAT1). (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuliandari P, Matsui C, Deng L, Abe T, Shoji I
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] HCV NS3/4A protease cleaves SPG20 for formation of large lipid droplets. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsui C, Yuliandari P, Deng L, Abe T, Shoji I.
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術集会
• [備考] 鄧助教のC型肝炎ウイルスの放出機構に関する総説がVirusesに掲載されました
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/infcon/posts/news72.html
• [備考] 鄧助教のHCV粒子放出に関する論文がJournal of Virologyにacceptされました。
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/infcon/posts/news58.html
• [備考] 鄧助教の論文がJournal of VirologyのSpotlightに選ばれました。
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/infcon/posts/news59.html
• [備考] 鄧助教の論文がJournal of Virologyにacceptされました。
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/infcon/posts/news58.html