| 研究課題/領域番号 |
21K10159
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57070:成長および発育系歯学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
大原 春香 大阪大学, 歯学部附属病院, 医員 (40754726)
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| 研究分担者 |
山城 隆 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (70294428)
黒坂 寛 大阪大学, 大学院歯学研究科, 准教授 (20509369)
犬伏 俊博 大阪大学, 歯学部附属病院, 講師 (30550941)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 顎顔面形成不全 / レチノイン酸シグナル / Rdh10 / 歯科矯正 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
口唇口蓋裂や後鼻孔閉鎖を始めとする顎顔面形成不全は、先天性疾患の中でも高頻度で発生する多因子性疾患である。
胎生期のRAシグナルの異常により口唇口蓋裂と後鼻孔閉鎖が併発することや、更にRAシグナルは様々な遺伝的要因や環境的要因と相互作用を持つ事が明らかになっており、多因子疾患の病因において中心的な役割を果たしている可能性がある。我々は顎顔面発生においてRAシグナルと強い関連を示す因子を複数同定しているが、その役割が未解明な物も多い。
本研究では顎顔面形成不全の中でも未解明の複雑な病態をRAシグナル異常を軸として解明し、多因子性疾患である顎顔面形成不全の効果的な予防法開発の為の基盤整備を行う。
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| 研究実績の概要 |
口唇口蓋裂や後鼻孔閉鎖等を始めとする顎顔面形成不全は、先天性疾患の中でも高頻度で発生する多因子性疾患である。胎生期のレチノイン酸（RA）シグナルの異常により口唇口蓋裂と後鼻孔閉鎖が併発すること、更にRAシグナルは様々な遺伝的要因や環境的要因と相互作用を持つ事が知られており、これらの多因子疾患の病因において中心的な役割を果たしている可能性がある。
今年度は、顎顔面形成不全の原因となる環境的要因との相互関係について明らかにすることを目的とした。RAシグナルは環境的要因であるアルコールと相互作用を持つことが知られており、この相互作用が口唇口蓋裂や後鼻孔閉鎖を含む顎顔面形成不全の発生において、どの様な役割を示すかを解明する。
胎生初期のマウスにエタノールを作用させたところ、Rdh10ノックアウトマウスの口蓋裂の症状が悪化することが示された。また、胎生期のどのような時期に、Rdh10やエタノールが顎顔面形成不全の病因となる影響を及ぼすかを詳細に解析した。その結果、胎生8.5日より前にRdh10をノックアウトした個体や胎生13.5日頃にエタノール投与を行ったマウスで、より強い表現型がみられた。このことから、遺伝的要因、環境的要因が胎生時期特異的に重要となる時期が存在することが示唆された。
さらに、RAシグナルの異常により発現の乱れが生じることが示されるShhに関して、前脳腹側の神経上皮でShhを欠失させたマウスおよび前脳腹側の神経上皮と口腔・咽頭上皮でShhを欠失させたマウスの2種類のマウス胎児の頭部形態を調べた。その解析の結果、神経上皮のShhは脳形成を介して頭蓋底・上顎形成に大きく影響するが、口蓋形成への関与は限定的であること、また口腔・咽頭上皮のShhは頭蓋底形成には関与せず、上顎遠位部、口蓋や下顎全体の形成に影響することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
RAシグナルはアルコール摂取を始めとする様々な環境要因と相互作用を持つことがすでに報告されており、本研究でも、Rdh10ノックアウトマウスにアルコールを投与することで、顎顔面発生時に生じる変化を同定することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度は、今年度以前に明らかとなった、胎生時期特異的なRdh10の機能阻害やアルコールとの作用が、顎顔面形成不全に及ぼす影響を組織学的、分子生物学的に解析を行う。これらの解析結果から顎顔面形成不全が発生する分子基盤を解明し、どのような病態にどのようンな薬剤をもちいることで症状を予防、緩和可能かを予想し、ドラッグリポジショニングの可能性を探る。また、前年度から引き続き、Rdh10,Gata3ダブルノックアウトマウスの更なる表現型の詳細な解析に関しても継続して行う。
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