悪性中皮腫におけるがん遺伝子YAPの腫瘍形成機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22590375
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 愛知医科大学 (2011-2012); 愛知県がんセンター(研究所) (2010)
• 研究代表者: 村上 秀樹 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (90303619)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 腫瘍 / 悪性中皮腫 / がん遺伝子 / 細胞内シグナル / 腫瘍抑制遺伝子

研究概要

我々は悪性中皮腫においてHippo腫瘍抑制経路の構成分子の遺伝子異常が高頻度に検出されることを明らかにしてきた。Hippo経路の不活化は転写のコアクチベーターであるYes-associatedprotein(YAP)およびそのホモログであるTAZの活性化を引き起こすものと考えられているが、悪性中皮腫細胞の増殖および運動能に与える影響については十分には明らかにされていない。YAP/TAZの悪性中皮腫における生物学的な役割を明らかにするために、悪性中皮腫細胞株においてYAP/TAZをノックダウンし、細胞増殖、運動能に与える影響を調べ、また発現の変化する遺伝子群の同定を行った。YAP/TAZのノックダウンにより増殖能、運動能の低下がみられた。発現プロファイリングにより発現の低下する遺伝子群を同定したところ、それらの多くは細胞周期の進行、アポトーシス、細胞骨格の制御に関与する分子であった。このことからYAP/TAZは細胞周期、細胞骨格の制御に関与し悪性中皮腫の増殖・進展に関わると考えられた。YAP/TAZは中皮腫における新たな標的治療の候補分子に成りえる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Membranous expression of activated leukocyte cell adhesion molecule contributes to poor prognosis and malignant phenotypes of non-small-cell lung cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Futoshi Ishiguro
  • 雑誌名: J Surg Res. 巻: 179 号: 1 ページ: 24-32
  • DOI: 10.1016/j.jss.2012.08.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] YAP induces malignant mesothelioma cell proliferation by upregulating transcription of cell cycle promoting genes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuno T, Murakami H, Fujii M, Ishiguro F, Tanaka I, Kondo Y, Akatsuka S, Toyokuni S, Yokoi K, Osada H, Sekido Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 号: 49 ページ: 5117-22
  • DOI: 10.1038/onc.2012.5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM) promotes malignant phenotypes of malignant mesothelioma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro F, Murakami H, Mizuno T, Fujii F, Kondo Y, Usami N, Yokoi K, Osada H, Sekido Y
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 7 号: 5 ページ: 890-9
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e31824af2db
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β synergizes with defects in the Hippo pathway to stimulate human malignant mesothelioma growth (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Toyoda T, Nakanishi H, Yatabe Y, Sato A, Matsudaira Y, Ito H, Murakami H, Kondo Y, Kondo E, Hida T, Tsujimura T, Osada H, Sekido Y.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: VOL.209(3) 号: 3 ページ: 479-494
  • DOI: 10.1084/jem.20111653
  • 査読あり
• [雑誌論文] LATS2 is a tumor suppressor gene ofmalignant mesothelioma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami, H., Mizuno, T., Taniguchi, T., Fujii, M., Ishiguro, F., Fukui, T., Akatsuka, S., Horio, Y., Hida, T., Kondo, Y., Toyokuni, S., Osada, H.,Sekido, Y.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 71(3) 号: 23 ページ: 873-883
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-09-1595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of tubulin polymerization and apoptosis in malignant mesothelioma cells by a new compound JBIR-23. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hwang, J. H., Takagi, M., Murakami, H., Sekido, Y., Shin-ya, K.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 300(2) 号: 2 ページ: 189-196
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2010.10.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] LATS2 is a tumor suppressor gene of malignant mesothelioma (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideki Murakami
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 71 ページ: 873-883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of tubulin polymerization and apoptosis in malignant mesothelioma cells by new compound JBIR-23 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ji-Hwan Hwang
  • 雑誌名: Cancer letters 巻: 300 ページ: 189-196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristic methylation profile of CpG island metylater phenotype-negative distal colorectal cancers (2010)
  • 著者名/発表者名: Byonggu An
  • 雑誌名: International journal of cancer 巻: 127 ページ: 2095-2105
  • 査読あり
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるBAP1遺伝子異常の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石黒太志、村上秀樹、水野鉄也、谷口哲郎、横井香平、関戸好孝
  • 学会等名: 第53回癌学会総会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2012-11-09
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫におけるYAPがん遺伝子の標的遺伝子検索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 水野鉄也
  • 学会等名: 日本肺癌学会総会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] 高密度CGHアレイを用いた悪性中皮腫細胞株における染色体欠失・増幅領域の網羅的解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 村上秀樹、谷口哲郎、水野鉄也、石黒太志、関戸好孝
  • 学会等名: 第51回肺癌学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2010-11-04
• [学会発表] Expression and functional analysis of Hairy Enhancer of Split 1(HES1) in human malignantmesothelioma cell lines. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami H, Kawada S, Taniguchi T, Kawaguchi K, Mizuno T, Ishiguro F, Fujii M, Kondo Y, Osada H, Sekido Y
  • 学会等名: The 10th International Conference of the International Mesothelioma Intrest Group
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] Expression and functional analysis of Hairy Enhancer of Split 1 (HES1) in malignant mesothelioma cell lines (2010)
  • 著者名/発表者名: 村上秀樹
  • 学会等名: The 10^<th> International Conference of the International Mesothelioma Interest Group
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] 悪性中皮腫細胞株におけるBAP1遺伝子異常の検討
  • 著者名/発表者名: 石黒 太志
  • 学会等名: 日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 岡山シティミュージアム
• [備考]
  • URL: http://www.aichi-med-u.ac.jp/