シナプス可塑性を支える新しいＡＭＰＡ受容体輸送制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23240053
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経・筋肉生理学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 柚崎 通介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40365226)
• 研究分担者: 幸田 和久 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (40334388) ; 掛川 渉 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (70383718)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 49,270千円 (直接経費: 37,900千円、間接経費: 11,370千円); 2015年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円); 2014年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円); 2013年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円); 2012年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円); 2011年度: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円)
• キーワード: グルタミン酸受容体 / エンドサイトーシス / 小脳 / シナプス可塑性 / プルキンエ細胞 / LTD / AMPA受容体 / マウス / シナプス形成 / 可塑性 / ニューロン / シナプス / 神経回路 / 海馬

研究成果の概要

シナプス伝達の長期抑圧（LTD）現象は記憶・学習の基礎過程であり、シナプス後膜におけるAMPA受容体の減少によって起きる。LTDは、1）AMPA受容体を足場分子から外す、2）AMPA受容体をエンドサイトーシスする、の2つの過程からなる。これまで後者の過程を担う機構はよく分かっていなかった。また小脳LTDになぜデルタ2型グルタミン酸受容体（GluD2）が必要なのかも謎であった。今回の研究により、GluD2はAMPA受容体の足場タンパク質からの外れやすさを調節することが判明した。また神経活動に応じてエンドサイトーシスに必要な分子AP-2が集積しAMPA受容体と結合することが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Anterograde C1ql1 signaling is required in order to determine and maintain a single-winner climbing fiber in the mouse cerebellum. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa W, Mitakidis N, Miura E, Abe M, Matsuda K, Takeo YH, Kohda K, Motohashi J, Takahashi A, Nagao S, Muramatsu SI, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M
  • 雑誌名: Neuron 巻: 85 号: 2 ページ: 316-329
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2014.12.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enriched Expression of GluD1 in Higher Brain Regions and Its Involvement in Parallel Fiber-Interneuron Synapse Formation in the Cerebellum. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konno K, Matsuda K, Nakamoto C, Uchigashima M, Miyazaki T, Yamasaki M, Sakimura K, Yuzaki M, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 34(22) 号: 22 ページ: 7412-24
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0628-14.2014
  • NAID: 120005537463
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Axonal localization of Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 is critical for subcellular locality of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 release affecting proper development of postnatal mouse cerebellum. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sadakata T, Kakegawa W, Shinoda Y, Hosono M, Katoh-Semba R, Sekine Y, Sato Y, Saruta C, Ishizaki Y, Yuzaki M, Kojima M, Furuichi T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9(6) 号: 6 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0099524
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of Cbln1 on Purkinje cell synapse formation (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito-Ishida, A., Okabe, S. and M. Yuzaki
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: - ページ: 64-68
  • DOI: 10.1016/j.neures.2014.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cbln1 down-regulates the formation and function of inhibitory synapses in mouse cerebellar Purkinje cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito-Ishida, A., Kakegawa, W., Kohda, K., Miura, E., Okabe, S. and M. Yuzaki
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 巻: 39 号: 8 ページ: 1268-80
  • DOI: 10.1111/ejn.12487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reevaluation of the role of parallel fiber synapses in delay eyeblink conditioning in mice using Cbln1 as a tool. (2013)
  • 著者名/発表者名: Emi K, Kakegawa W, Miura E, Ito-Ishida A, Kohda K, Yuzaki M.
  • 雑誌名: Front Neural Circuits 巻: 7: ページ: 180-180
  • DOI: 10.3389/fncir.2013.00180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stargazin regulates AMPA receptor trafficking through adaptor protein complexes during long-term depression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S, Kakegawa W, Budisantoso T, Nomura T, Kohda K, Yuzaki M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 号: 1 ページ: 2759-2759
  • DOI: 10.1038/ncomms3759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rab8a and Rab8b are essential for multiple apical transport pathways but insufficient for ciliogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Iwano T, Kunii M, Matsuda S, Mizoguchi R, Jung Y, Hagiwara H, Yoshihara Y, Yuzaki M, Harada R, Harada A.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 15;127(Pt 2) ページ: 422-31
  • DOI: 10.1242/jcs.136903
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CAPS1 deficiency perturbs dense-core vesicle trafficking and Golgi structure and reduces presynaptic release probability in the mouse brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sadakata T, Kakegawa W, Shinoda Y, Hosono M, Katoh-Semba R, Sekine Y, Sato Y, Tanaka M, Iwasato T, Itohara S, Furuyama K, Kawaguchi Y, Ishizaki Y, Yuzaki M, Furuichi T.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 33 号: 44 ページ: 17326-17334
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2777-13.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletions in GRID2 lead to a recessive syndrome of cerebellar ataxia and tonic upgaze in humans. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hills LB, Masri A, Konno K, Kakegawa W, Lam A-TN, Lim-Melia E, Chandy N, Hill RS, Panlow JN, Al-Saffar M, Nasir R, Stoler JM, Barkovich AJ, Watanabe M, Yuzaki M, Mochisa GH.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 15;81(16) 号: 16 ページ: 1378-86
  • DOI: 10.1212/wnl.0b013e3182a841a3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unlocking the secrets of the delta2 glutamate receptor: a gatekeeper for synaptic plasticity in the cerebellum. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohda K, Kakegawa W, Yuzaki, M.
  • 雑誌名: Commun Integr Biol. 巻: 1;6(6) 号: 6 ページ: e26466-e26466
  • DOI: 10.4161/cib.26466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective and regulated gene expression in murine Purkinje cells by in utero electroporation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama J, Hayashi Y
  • 雑誌名: Eur J Neurosci, 巻: 36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presynaptically released Cbln1 induces dynamic axonal structural changes by interacting with GluD2 during cerebellar synapse formation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito-Ishida A,
  • 雑誌名: Neuron 巻: 76
  • 査読あり
• [雑誌論文] The d2 glutamate receptor gates long-term depression by coordinating interactions between two AMPA receptor phosphorylation sites. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohda K, Kakegawa W
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110
  • 査読あり
• [雑誌論文] NMDA Receptor-Mediated PIP5K Activation to Produce PI(4,5)P_2 Is Essential for AMPA Receptor Endocytosis during LTD (2012)
  • 著者名/発表者名: Takamitsu Unoki
  • 雑誌名: Neuron 巻: 73 号: 1 ページ: 135-148
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2011.09.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebellar long-term depression requires dephosphorylation of TAEP in Purkinie cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Kakegawa W, Matsuda S, Kohda K, Nishiyama J, Takahashi T, Yuzaki M
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 巻: 35 号: 3 ページ: 402-410
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07963.x
  • 査読あり
• [学会発表] Enriched expression of GluD1 in higher brain regions and its involvement in parallel fiber-interneuron synapse formation in the cerebellum (2014)
  • 著者名/発表者名: Konno K, Matsuda K, Nakamoto C, Sakimura K, Yuzaki M, Watanabe M.
  • 学会等名: Society for Neuroscience(北米神経科学学会）
  • 発表場所: ワシントンDC,USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Cbln1 and C1qL1-New synaptic organizers in the cerebellum (2014)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: The Society for Research on the Cerebellum
  • 発表場所: Milan,Italy
  • 年月日: 2014-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] The more the merrier - complement family of synaptic organizers (2014)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: The Institute of Science and Technology Austria
  • 発表場所: Institute of Science and Technology Austria (IST Austria),Austria
  • 年月日: 2014-05-19
  • 招待講演
• [学会発表] 補体C1qファミリー分子による小脳 プルキンエ細胞グルタミン酸シナプスの形成機能制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 掛川渉、柚崎通介
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] 分子の言葉で脳機能を語るー新しい分子生物学的アプローチ：Optogenetic control of synaptic plasticity by regulation of AMPA receptor endocytosis (2013)
  • 著者名/発表者名: 松田信爾、柚崎通介
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] The C1q complement family synaptic organizers: complementary or essential? (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuzaki M
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conferences
  • 発表場所: Suzhou (China)
• [学会発表] The ins and outs of GluD2: a regulator of synapse formation and functional plasticity (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuzaki M
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Cerebellum
  • 発表場所: New Hampshire (USA)
• [学会発表] The C1q complement family complements synapses: old but new synaptic organizers in the CNS (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuzaki M
  • 学会等名: US-Japan Meeting on Synaptic Plasticity
  • 発表場所: Seattle (USA)
• [学会発表] 光による神経細胞機能制御：シナプス可塑性の制御技術の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松田信爾、柚崎通介
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 次世代の担い手たちが創る神経科学の新しい潮流 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松田恵子、柚崎通介
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] The C1q complement family synaptic organizers: complementary or essential? (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuzaki M
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Excitatory Synapses and Brain Function,
  • 発表場所: Les Diablerets (Switzerland)
• [学会発表] The complement family complements synapses: old but new synaptic organizers in the central nervous system (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuzaki M
  • 学会等名: International Society for Neurochemistry, The 24th Biennial Meeting,
  • 発表場所: Cancun (Mexico)
• [学会発表] 日本の基礎研究の将来：今、何が必要か (2013)
  • 著者名/発表者名: 柚﨑 通介
  • 学会等名: 第90回日本生理学会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] シナプスの機能と形態はどのように制御されるのか?―小脳をモデルとして (2012)
  • 著者名/発表者名: 柚﨑 通介
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 招待講演
• [学会発表] The C1complement family complements ECM: old but new functional and morphological synaptic organizers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: FENS ECM symposium fens meeting
  • 発表場所: Barcelona,スペイン
  • 招待講演
• [学会発表] The ins and outs of GluD2 - How does GluD2 signal in Purkinje cells? (2012)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: DRA symposium on Receptor Structure and Function
  • 発表場所: Copenhagen,デンマーク
  • 招待講演
• [学会発表] Cbln1 and its family proteins – unique functional and morphological regulators of synapses. (2012)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: INTERNATIONAL GRADUATE SCHOOL OF NEUROSCIENCE (IGSN)
  • 発表場所: Bochum,ドイツ
  • 招待講演
• [学会発表] Not an orphan anymore-GluD2 found two partners, Cbln and D-Ser (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuzaki, M
  • 学会等名: OXION seminar series
  • 発表場所: Oxford, UK(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-17
• [学会発表] The ins and outs of GluD2-Why and how Purkinie cells use the special glutamate receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuzaki, M
  • 学会等名: The 4^<th> International Symposium, Society for Research on the Cerebellum
  • 発表場所: Tokyo(東京大学)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-18
• [学会発表] Cbln1 and its family proteins in synapse formation and maintenance (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuzaki, M
  • 学会等名: Symposium on "Emerging synapse organizers in hippocampal neural circuits," the 34^<th> Annual Meeting of JNS
  • 発表場所: 神奈川(パシフィコ横浜)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] The δ glutamate receptors (GluD)-Yet another receptor for D-serine (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuzaki, M
  • 学会等名: Symposium "Function and dysfunction of D-amino acids in the central nervous system"
  • 発表場所: Tokyo(東京医科歯科大学)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-10
• [学会発表] 補体C1qファミリーのシナプス機能、第43回新潟神経学夏期セミナー
  • 著者名/発表者名: 柚崎通介
  • 学会等名: 第43回新潟神経学夏期セミナー
  • 発表場所: 新潟
• [図書] 標準生理学 第8版 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柚崎通介（小澤瀞司、福田康一郎編）
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 生体の科学「孤児受容体が明らかにした新しいシナプス形成原理－Cbln 1とGluD2」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 柚﨑通介
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 金原一郎記念医学医療振興財団
• [図書] ブレインブック THE BRAIN BOOK みえる脳 (2012)
  • 著者名/発表者名: 養老孟司.内山安男.柚崎通介
  • 総ページ数: 256
  • 出版者: 南江堂
• [備考] Keio University School of Medicine,Yuzaki Lab
  • URL: http://www.yuzaki-lab.org/
• [備考] 慶應義塾大学医学部生理学 柚崎研究室
  • URL: http://www.yuzaki-lab.org/
• [備考] 慶應義塾大学医学部生理学教室（柚崎研究室）
  • URL: http://www.yuzaki-lab.org/
• [備考]