移植医療への応用を目指した次世代免疫細胞療法の構築に関する研究

• 研究課題/領域番号: 23390315
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 独立行政法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 梨井 康 独立行政法人国立成育医療研究センター, 移植免疫研究室, 室長 (60321890)
• 研究分担者: 木村 廣光 国立成育医療研究センター, 共同研究管理室, 室長 (80115477) ; 高原 史郎 大阪大学, 先端移植基盤医療学, 教授 (70179547) ; 奥見 雅由 大阪大学, 泌尿器学, 助教 (60512978)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2014年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2013年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2012年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2011年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円)
• キーワード: 移植・再生医療 / 幹細胞 / 細胞・組織

研究成果の概要

研究期間中、1. iPS細胞から細胞免疫治療に用いる各種DCを簡易に大量作製するための分化誘導法を樹立した。また、制御性DCへの分化誘導を行い、その抑制機能有することを明らかにした。2. マウス肝移植後免疫寛容モデルにて、グラフトにMDSCの存在を確認し、有意にT細胞の増殖を抑制することを明らかにした。3. siRNAを抗原提示細胞特異的なDDS技術と抱き合わせることで、CD40-CD154の活性化を抑制するで、移植心生着延長の効果を明らかにした。4. 新規免疫抑制剤として、5-ALA/SFCのHO-1発現誘導効果を検証し、制御性DCを誘導することで、移植心生着延長の効果を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Permanent acceptance of mouse cardiac allografts with CD40 siRNA to induce regulatory myeloid cells by use of a novel polysaccharide siRNA delivery system (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang Q, Ichimaru N, Higuchi S, Cai SJ, Hou JG, Fujino M, Nonomura N, Kobayashi M, Ando H, Uno A, Sakurai K, Mochizuki S, Adachi Y, Ohno N, Zou HJ, Xu JH, Li Xiao K*. Takahara S
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 22(3) 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/gt.2014.119
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 5-aminolaevulinic acid with ferrous iron induces permanent cardiac allograft acceptance in mice via the induction of regulatory cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hou JG, Zhang Q, Fujino M, Cai SJ, Ito H, Takahashi K, Abe F, Nakajima M, Tanaka T, Xu JH, Zou HJ, Ding Q, Li Xiao K*
  • 雑誌名: J Heart Lung Transplant 巻: 34(2) 号: 2 ページ: 254-63
  • DOI: 10.1016/j.healun.2014.09.037
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of microRNAs involved in acute rejection and spontaneous tolerance in murine hepatic allografts (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Chen J, Fujino M, Kitazawa Y, Sugioka A, Zhong L, Li Xiao K*.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 号: 1 ページ: 6649-6649
  • DOI: 10.1038/srep06649
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 5-aminolevulinic acid combined with ferrous iron enhance the expression of heme oxygenase-1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishio Y, et al.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 19(2) 号: 2 ページ: 300-307
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2014.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation and characterization of regulatory dendritic cells derived from murine induced pluripotent stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Zhang Q, et al.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 号: 1 ページ: 3979-3979
  • DOI: 10.1038/srep03979
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of STAT3 in regulatory T lymphocyte plasticity during acute graft-vs-host-disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujino M, Li Xiao K
  • 雑誌名: JAKSTAT 巻: 2(4) 号: 4 ページ: e24529-e24529
  • DOI: 10.4161/jkst.24529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-myeloablative conditioning is sufficient to induce mixed chimerism and subsequent acceptance of donor specific cardiac and skin grafts (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu C
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow derived conventional, but not cloned, mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation and prevent graft-versus-host disease in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa Y
  • 雑誌名: Cell Transplant 巻: 21 ページ: 581-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel biomarker gene set with sensitivity and specificity to distinguish between allograft rejection and tolerance (2012)
  • 著者名/発表者名: Xie L, et al
  • 雑誌名: Liver Transplant 巻: 18 ページ: 444-454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of CD98hc in T cells results in cardiac allograft acceptance by increasing regulatory T cells
  • 著者名/発表者名: Liu Z, et al
  • 雑誌名: Transplantation 巻: (掲載決定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow derived conventional, but not cloned, mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation and prevent graft-versus-host disease in rats
  • 著者名/発表者名: Kitazawa Y, et al
  • 雑誌名: Cell Transplant 巻: (In press)
• [学会発表] 5-ALA attenuate immune responses via induction of HO-1 to induce T cell and regulatory dendritic cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Li Xiao K
  • 学会等名: The 12th China Congress, International Society of Heart Research
  • 発表場所: Harbin, China
  • 年月日: 2014-08-14 – 2014-08-17
  • 招待講演
• [学会発表] A novel preservation solution prolonged cold storage in mouse cardiac grafts (2014)
  • 著者名/発表者名: Songjie Cai, Naotsugu Ichimaru, Mingyi Zhao, Li Xiao K
  • 学会等名: World Transplant Congress 2014
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-07-26 – 2014-07-31
• [学会発表] 5-アミノレブリン酸と鉄イオンによるヘム合成の促進とヘムオキシゲナーゼ-1の誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西尾佳明、藤野真之、趙明一、李小康
  • 学会等名: 第４回ポリフィリン・ALA学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-04-26
• [学会発表] Silencing CD40 gene to induce transplantation tolerance using a novel siRNA delivery system (2013)
  • 著者名/発表者名: Songjie Cai, Naotsugu Ichimaru, Sadaharu Higuchi, Masakazu Kobayashi, Atsushi Uno, Hironori Ando, Kazuo Sakurai, Yoshiyuki Adachi, Naohito Ohno, Xiao-Kang Li, Shiro Takahara
  • 学会等名: 13th TTS Basic Science Symposium
  • 発表場所: Paris
• [学会発表] 5-aminolevulinic acid prevents skin and internal organs inflammation and fibrosis in murine sclerodermatous grafts-versus-host disease, a model for human scleroderma (2013)
  • 著者名/発表者名: Chi Liu, Xue Yang, Masayuki Fujino, Hidenori Ito, Kiwamu Takahashi, Fuminori Abe, Motowo Nakajima, Tohru Tanaka, Yoshitaka Isaka, Hiromi Rakugi, Hejian Zou, Xiao-Kang Li
  • 学会等名: Autoimmunity Congress Asia 2013
  • 発表場所: Hong Kong
• [学会発表] Silencing CD40 gene to induce specific regulatory dendritic cells resulting in permanent acceptance of mouse cardiac allograft using a novel siRNA delivery system (2013)
  • 著者名/発表者名: CAI Songjie, ICHIMARU Naotsugu, HIGUCHI Sadaharu, KOBAYASHI Masakazu, UNO Atsushi, Ando Hironori, ADACHI Yoshiyuki, OHNO Naohito, LI Xiaokang.
  • 学会等名: 第４２回日本免疫学総会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] A novel siRNA delivery system specifically silencing target gene to induce permanent acceptance of mouse cardiac allograft (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhang Q
  • 学会等名: 24th International Congress of the Transplantation Society
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] マウス肝移植モデルを用いた免疫寛容機序の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 李小康
  • 学会等名: 第48回日本移植学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] The requirement of the myeloid-derived suppressor cells for spontaneous acceptance after liver transplantation in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Cai SJ, et al
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] Long-term acceptance of cardiac allografts with superagonistanti-CD28 and anti-GITR mAbs (2011)
  • 著者名/発表者名: Hou JG, et al
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] 5-アミノレブリン酸によるヘムオキシゲナーゼ-1誘導の促進
  • 著者名/発表者名: 西尾佳明,伊東秀典,安部史紀,石塚昌宏,長原礼宗,李小康
  • 学会等名: 第3回ポルフィリン-ALA学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [産業財産権] 免疫抑制siRNA/多糖 複合体 (2012)
  • 発明者名: 梨井康、高原史郎、櫻井和朗、小林正和、安藤弘法、樋口貞春
  • 権利者名: NapaJen Pharma, Inc
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-07-13
  • 外国