ＧＡＴＡ転写因子群による腎臓機能維持を介した慢性腎臓病の予防戦略

• 研究課題/領域番号: 24590371
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東北医科薬科大学 (2016); 東北大学 (2012-2015)
• 研究代表者: 森口 尚 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (10447253)
• 連携研究者: 森戸 直記 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70463825) ; 阿部 倫明 東北大学, 大学病院, 講師 (40400246)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: メサンギウム細胞 / 腎臓病 / 虚血再還流障害 / GATA因子 / 尿細管 / GATA3 / トランスジェニックマウス / 糸球体腎炎 / 炎症性サイトカイン / GATA転写因子 / 腎集合管細胞 / マクロファージ / GATA2 / 腎集合管 / アクアポリン / 虚血再還流

研究成果の概要

腎糸球体メサンギウム細胞と腎尿細管細胞は、腎機能維持の根幹を担う細胞群である。我々は、GATA転写因子群のGATA2およびGATA3が、尿細管細胞とメサンギウム細胞に特異的に発現することを発見した。GATA3はメサンギウム細胞の維持に必須であり、GATA3を欠損すると糸球体腎炎を自然発症した。GATA2は腎集合管細胞において、水再吸収関連遺伝子群と炎症関連遺伝子群を制御することが解った。急性腎臓病誘導時には、GATA2は炎症関連遺伝子群の発現活性化に関わるため、GATA2欠損マウスでは腎臓病誘導への耐性が観られた。GATA因子阻害剤の投与は、急性腎臓病誘導時の炎症症状を抑制し腎障害を軽減した。

研究成果

• [国際共同研究] University of Michigan(米国)
• [雑誌論文] GATA3 is essential for the maintenance of mesangial cell (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Moriguchi, Lei Yu, Akihito Otsuki, Keiko Ainoya, Kim-Chew Lim, Masayuki Yamamoto and James Douglas Engel
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NRF2 intensifies host defense systems to prevent lung carcinogenesis, but after tumor initiation accelerates malignant cell growth. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Moriguchi T, Saigusa D, Baird L, Yu L, Rokutan H, Igarashi K, Ebina M, Shibata T, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Whole-body in vivo monitoring of inflammatory diseases exploiting human interleukin 6-luciferase transgenic mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Takai J, Yu L, Motohashi H, Moriguchi T, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 35 号: 20 ページ: 3590-3601
  • DOI: 10.1128/mcb.00506-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Amelioration of inflammation and tissue damage in sickle cell model mice by Nrf2 activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nadine Keleku-Lukwete, Mikiko Suzuki, Akihito Otsuki, Kouhei Tsuchida, Saori Katayama, Makiko Hayashi, Eriko Naganuma, Takashi Moriguchi, Osamu Tanabe, James Douglas Engel, Masue Imaizumi, Masayuki Yamamoto
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 112 号: 39 ページ: 12169-12174
  • DOI: 10.1073/pnas.1509158112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Human GATA1 Gene Retains a 5' Insulator That Maintains Chromosomal Architecture and GATA1 Expression Levels in Splenic Erythroblasts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi T, Yu L, Takai J, Hayashi M, Satoh H, Suzuki M, Ohneda K, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 35 号: 10 ページ: 1825-1837
  • DOI: 10.1128/mcb.00011-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] [Network regulation of Gata1 and Gata2 gene-dynamics underlies erythroid differentiation]. (2014)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi T, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki. 巻: 55 ページ: 633-642
  • NAID: 130004501870
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myeloid lineage-specific deletion of antioxidant system enhances tumor metastasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto K, Satoh H, Suzuki T, Moriguchi T, Pi J, Shimosegawa T, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Prev Res (Phila). 巻: 7 ページ: 835-844
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GATA4 immunolocalization in breast carcinoma as a potent prognostic predictor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takagi K, Moriguchi T, Miki Y, Nakamura Y, Watanabe M, Ishida T, Yamamoto M, Sasano H, Suzuki T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 号: 5 ページ: 600-607
  • DOI: 10.1111/cas.12382
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of Mafb in Podocytes Protects against Diabetic Nephropathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morito N, Yoh K, Ojima M, Okamura M, Nakamura M, Hamada M, Shimohata H, Moriguchi T, Yamagata K, Takahashi S.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 2546-2557
  • DOI: 10.1681/asn.2013090993
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A regulatory network governing Gata1 and Gata2 gene transcription orchestrates erythroid lineage differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi T, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 100 号: 5 ページ: 417-424
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1568-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate down-regulates SLCO4C1 transporter through up-regulation of GATA3 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yu L, Moriguchi T, Souma T, Takai J, Satoh H, Morito N, Engel JD, Yamamoto M
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 8 号: 11 ページ: 1929-1941
  • DOI: 10.1128/mcb.01659-13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription factor GATA1 is dispensable for mast cell differentiation in adult mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohneda K, Moriguchi T, Ohmori S, Ishijima Y, Satoh H, Philipsen S, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 34 号: 10 ページ: 1812-1826
  • DOI: 10.1128/mcb.01524-13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MafB promotes atherosclerosis by inhibiting foam-cell apoptosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamada M, Nakamura M, Tran MT, Moriguchi T, Hong C, Ohsumi T, Dinh TT, Kusakabe M, Hattori M, Katsumata T, Arai S, Nakashima K, Kudo T, Kuroda E, Wu CH, Kao PH, Sakai M, Shimano H, Miyazaki T, Tontonz P, Takahashi S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 3147-3147
  • DOI: 10.1038/ncomms4147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proper development of the outer longitudinal smooth muscle of the mouse pylorus requires Nkx2-5 and Gata3. (2014)
  • 著者名/発表者名: Udager AM, Prakash A, Saenz DA, Schinke M, Moriguchi T, Jay PY, Lim KC, Engel JD, Gumucio DL.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 146 号: 1 ページ: 157-165
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Gatal 5' region harbors distinct cis-regulatory modules that direct gene activation in erythroid cells and gene inactivation in HSCs (2013)
  • 著者名/発表者名: Takai J, Moriguchi T, Suzuki M, Yu L, Ohneda K, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 122 号: 20 ページ: 3450-3460
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476911
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA factor switching from GATA2 to GATA1 contributes to erythroid differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Kobayashi-Osaki M, Tsutsumi S, Pan X, Ohmori S, Takai J, Moriguchi T, Ohneda O, Ohneda K, Shimizu R, Kanki Y, Kodama T, Aburatani H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 号: 11 ページ: 921-933
  • DOI: 10.1111/gtc.12086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of erythroleukemic GAK14 cells and characterization of GATA1 N-terminal domain (2013)
  • 著者名/発表者名: Mukai HY, Suzuki M, Nagano M, Ohmori S, Otsuki A, Tsuchida K, Moriguchi T, Ohneda K, Shimizu R, Ohneda O, Yamamoto M,
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 号: 10 ページ: 886-898
  • DOI: 10.1111/gtc.12084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoxyl Sulfate Down-Regulates SLCO4C1 Transporter through Up-Regulation of GATA3 (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Kikuchi K, Saigusa D, Suzuki T, Takeuchi Y, Mishima E, Yamamoto Y, Ishida A, Sugawara D, Jinno D, Shima H, Toyohara T, Suzuki C, Souma T, Moriguchi T, Tomioka Y, Ito S, Abe T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 7 ページ: e66518-e66518
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066518
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasticity of renal erythropoietin-producing cells governs fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Souma T, Yamazaki S, Moriguchi T, Suzuki N, Hirano I, Pan X, Minegishi N, Abe M, Kiyomoto H, Ito S, Yamamoto M
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 24 号: 10 ページ: 1599-1616
  • DOI: 10.1681/asn.2013010030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf2 prevents initiation but accelerates progression through the Kras signaling pathway during lung carcinogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Moriguchi T, Takai J, Ebina M, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 ページ: 4158-4168
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nuclear factor erythroid 2-related factor 2 activator oltipraz attenuates chronic hypoxia-induced cardiopulmonary alterations in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Eba S, Hoshikawa Y, Moriguchi T, Mitsuishi Y, Satoh H, Ishida K, Watanabe T, Shimizu T, Shimokawa H, Okada Y, Yamamoto M, Kondo T
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 49(2 号: 2 ページ: 324-333
  • DOI: 10.1165/rcmb.2011-0396oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 prevents tumor-initiation but accelerates malignant transformation in lung carcinogenesis through the Kras-signaling pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Moriguchi T, Takai J, Ebina M, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] The regulation of GATA factor expression is distinct between erythroid and mast cell lineages. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohmori S, Takai J, Ishijima Y, Suzuki M, Moriguchi T, Philipsen S, Yamamoto M, Ohneda K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 32 号: 23 ページ: 4742-4755
  • DOI: 10.1128/mcb.00718-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] UG4 enhancer-driven GATA-2 and bone morphogenetic protein 4 complementation remedies the CAKUT phenotype in Gata2 hypomorphic mutant mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Ainoya K, Moriguchi T, Ohmori S, Souma T, Takai J, Morita M, Chandler KJ, Mortlock DP, Shimizu R, Engel JD, Lim KC, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 32 号: 12 ページ: 2312-2322
  • DOI: 10.1128/mcb.06699-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional control of glyoxalase 1 by Nrf2 provides a stress-responsive defence against dicarbonyl glycation (2012)
  • 著者名/発表者名: Xue M, Rabbani N, Momiji H, Imbasi P, Anwar MM, Kitteringham N, Park BK, Souma T, Moriguchi T, Yamamoto M, Thornalley PJ.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 443 号: 1 ページ: 213-222
  • DOI: 10.1042/bj20111648
  • 査読あり
• [学会発表] Mechanisms of Gata1 gene inactivation in hematopoietic stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 森口 尚
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸、神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 転写因子GATA2の腎集合管での生理機能について (2015)
  • 著者名/発表者名: 森口 尚
  • 学会等名: 第1回 川島カンファランス
  • 発表場所: 岐阜、内藤記念博物館大ホール
  • 年月日: 2015-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] Gata1とGata2 遺伝子のネットワーク制御を 基盤とした赤血球分化の分子機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森口 尚
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部会
  • 発表場所: 仙台、東北大学片平さくらホール
  • 年月日: 2015-05-11
  • 招待講演
• [学会発表] 赤血球系転写因子GATA1の造血幹細胞での発現抑制メカニズム. (2014)
  • 著者名/発表者名: 森口 尚
  • 学会等名: 第10回麒麟塾
  • 発表場所: 東京都品川区・コクヨホール.
  • 年月日: 2014-07-12
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子 GATA2 の尿細管細胞での生理機能. (2014)
  • 著者名/発表者名: 森口 尚
  • 学会等名: 第８０回日本生化学会東北支部会
  • 発表場所: 秋田県秋田市・アキタパークホテル
  • 年月日: 2014-05-11
• [学会発表] Transcription factor GATA2 regulates body-water homeostasis through maintaining Aquaporin 2 expression in the renal collecting duct. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yu Lei, 相馬友和, 山本雅之, 森口 尚
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] GATA2 in renal collecting duct cells contributes to pathogenesis of tubulointerstitial damage after ischemia reperfusion injury.
  • 著者名/発表者名: Yu L, Moriguchi T, Souma T, Takai J, Suzuki N, Yamamoto M.
  • 学会等名: 第11回がんとハイホキシア研究会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 転写因子 GATA2 の尿細管特異的欠損マウスは尿濃縮障害を呈する.
  • 著者名/発表者名: Yu Lei, 森口 尚, 相馬友和, 高井淳, 山本雅之.
  • 学会等名: 第79回日本生化学会東北支部会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Real-time in vivo monitoring of inflammatory status exploiting human interleukin-6 BAC luciferase transgenic mice.
  • 著者名/発表者名: Takai J, Hayashi M, Moriguchi T, Motohashi H, and Yamamoto M.
  • 学会等名: The 4th International conference on Environmental Response
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Nrf2-deficency attenuates lung adenocarcinoma progression through suppressing the Kras-oncogenic pathway as well as inactivating the lung cancer-related genes
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Moriguchi T, Ebina M, and Yamamoto M.
  • 学会等名: 第５２回日本呼吸器学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 低酸素肺高血圧症の病態解明の進歩
  • 著者名/発表者名: 星川康、江場俊介、森口尚、光石陽一郎、佐藤大希
  • 学会等名: 第５２回日本呼吸器学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Gata1 GdC region harbors two-way regulatory modules that direct erythroid-specific gene activation as well as gene inactivation in hematopoietic stem cells.
  • 著者名/発表者名: Takai J, Moriguchi T, Yamamoto M.
  • 学会等名: 18th Annual Hemoglobin Switching Conference
  • 発表場所: アメリカ（モントレー）
• [学会発表] The upstream double GATA-binding site is essential for GATA1 expression in hematopoietic progenitors.
  • 著者名/発表者名: Moriguchi T, Takai J, Yamamoto M.
  • 学会等名: 18th Annual Hemoglobin Switching Conference
  • 発表場所: アメリカ（モントレー）
• [学会発表] 転写因子Nrf2の欠損はKras経路の抑制と肺発生関連遺伝子の発現低下を介して、ウレタン誘導性肺腺癌悪性化を阻害する
  • 著者名/発表者名: 佐藤大希、森口 尚、海老名雅仁、山本雅之
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 肺高血圧病態における抗酸化転写因子Nrf2の役割
  • 著者名/発表者名: 江場俊介、星川康、森口尚、光石陽一郎、佐藤大希、山本雅之、近藤丘
  • 学会等名: 第1回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] The upstream double GATA-binding site of Gata1 gene is essential for GATA1 expression in hematopoietic progenitors
  • 著者名/発表者名: Moriguchi T, Takai J, Yamamoto M.
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 転写因子GATA2の尿細管特異的欠損マウスは尿濃縮障害を呈する
  • 著者名/発表者名: 森口 尚、Yu Lei、相馬友和、高井淳、山本雅之
  • 学会等名: 第２３回バゾプレッシン研究会
  • 発表場所: 東京
• [備考] 腎臓発生におけるGATA転写因子群の機能
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/cgi-bin/project16/view.cgi