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リガンド依存性受容体型チロシンキナーゼ阻害剤耐性機構の解明と克服

研究課題

研究課題/領域番号 24591387
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関名古屋大学

研究代表者

清井 仁  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90314004)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード血液腫瘍学 / チロシンキナーゼ / 分子標的療法 / 白血病 / 耐性機構
研究成果の概要

本研究では、FLT3阻害剤のリガンド(FL)依存性耐性機構のメカニズムを、変異FLT3(FLT3-ITD)あるいは細胞外領域欠失変異FLT3(cyFLT3-ITD)単独ならびに、それらと正常FLT3(Wt-FLT3)を共発現する細胞株で検討し、FL刺激によって共発現している正常FLT3とMAPKの活性化が関与していることを明らかにした。このリガンド依存性のFLT3阻害剤の抗腫瘍効果減弱作用は正常FLT3分子の発現量に影響を受けることが、ヒト白血病細胞のマウスへの異種移植系においても証明され、FLT3阻害剤の有効性を予測するバイオマーカーになることを明らかにした。

報告書

(4件)
  • 2014 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2013 実施状況報告書
  • 2012 実施状況報告書
  • 研究成果

    (36件)

すべて 2015 2014 2013 2012

すべて 雑誌論文 (20件) (うち査読あり 20件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (16件) (うち招待講演 5件)

  • [雑誌論文] FLT3 INHIBITORS: RECENT ADVANCES AND PROBLEMS FOR CLINICAL APPLICATION.2015

    • 著者名/発表者名
      Kiyoi H.
    • 雑誌名

      Nagoya J Med Sci.

      巻: 77 ページ: 7-17

    • NAID

      120005549547

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients2014

    • 著者名/発表者名
      Kihara R, S. Ogawa, S. (32/33) Naoe, T.
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: inpress 号: 8 ページ: 1586-95

    • DOI

      10.1038/leu.2014.55

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書 2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficacy of ofatumumab against rituximab-resistant B-CLL/SLL cells with low CD20 protein expression.2014

    • 著者名/発表者名
      Shimada K, Tomita A, Saito S, Kiyoi H.
    • 雑誌名

      Br J Haematol

      巻: 165 号: 3 ページ: 455-7

    • DOI

      10.1111/bjh.12857

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Expression of CD56 is an unfavorable prognostic factor for acute promyelocytic leukemia with higher initial white blood cell counts.2014

    • 著者名/発表者名
      Ono T, Takeshita A, Kishimoto Y, Kiyoi H, Okada M, Yamauchi T, Emi N, Horikawa K, Matsuda M, Shinagawa K, Monma F, Ohtake S, Nakaseko C, Takahashi M, Kimura Y, Iwanaga M, Asou N, Naoe T; Japan Adult Leukemia Study Group.
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 105 号: 1 ページ: 97-104

    • DOI

      10.1111/cas.12319

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] De novo diffuse large B-cell lymphoma with a CD20 immunohistochemistry-positive and flow cytometry-negative phenotype: Molecular mechanisms and correlation with rituximab sensitivity.2014

    • 著者名/発表者名
      Tokunaga T, Tomita A, Sugimoto K, Shimada K, Iriyama C, Hirose T, Shirahata-Adachi M, Suzuki Y, Mizuno H, Kiyoi H, Asano N, Nakamura S, Kinoshita T, Naoe T.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 105 号: 1 ページ: 35-43

    • DOI

      10.1111/cas.12307

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Leukemic evolution of donor-derived cells harboring IDH2 and DNMT3A mutations after allogeneic stem cell transplantation.2014

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, Ueno T, Fukumura K, Yamato A, Ando M, Yamaguchi H, Soda M, Kawazu M, Sai E, Yamashita Y, Murata M, Kiyoi H, Naoe T, Mano H.
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: 28 号: 2 ページ: 426-428

    • DOI

      10.1038/leu.2013.278

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Role of hematopoietic stem cell transplantation for relapsed acute promyelocytic leukemia: a retrospective analysis of JALSG-APL97.2013

    • 著者名/発表者名
      Fujita H, Asou N, Iwanaga M, Hyo R, Nomura S, Kiyoi H, Okada M, Inaguma Y, Matsuda M, Yamauchi T, Ohtake S, Izumi T, Nakaseko C, Ishigatsubo Y, Shinagawa K, Takeshita A, Miyazaki Y, Ohnishi K, Miyawaki S, Naoe T; Japan Adult Leukemia Study Group.
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 104 号: 10 ページ: 1339-1345

    • DOI

      10.1111/cas.12230

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The demarcation between younger and older acute myeloid leukemia patients.2013

    • 著者名/発表者名
      Yanada M, Ohtake S, Miyawaki S, Sakamaki H, Sakura T, Maeda T, Miyamura K, Asou N, Oh I, Miyatake J, Kanbayashi H, Takeuchi J, Takahashi M, Dobashi N, Kiyoi H, Miyazaki Y, Emi N, Kobayashi Y, Ohno R, Naoe T.
    • 雑誌名

      Cancer

      巻: 119 号: 18 ページ: 3326-3333

    • DOI

      10.1002/cncr.28212

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanisms of action and resistance to all-trans retinoic acid (ATRA) and arsenic trioxide (As2O 3) in acute promyelocytic leukemia.2013

    • 著者名/発表者名
      Tomita A, Kiyoi H, Naoe T.
    • 雑誌名

      Int J Hematol

      巻: 97 号: 6 ページ: 717-725

    • DOI

      10.1007/s12185-013-1354-4

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] GATA2 zincfinger2mutationfoundinacutemyeloidleukemia impairs myeloiddifferentiation2013

    • 著者名/発表者名
      Keiko Niimi, Hitoshi Kiyoi, Yuichi Ishikawa, Fumihiko Hayakawa, Shingo Kurahashi, Rika Kihara, Akihiro Tomita, Tomoki Naoe
    • 雑誌名

      Leukemia ResearchReports

      巻: 2 号: 1 ページ: 21-25

    • DOI

      10.1016/j.lrr.2013.02.002

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutations in the nucleolar phosphoprotein, nucleophosmin, promote the expression of the oncogenic transcription factor MEF/ELF4 in leukemia cells and potentiates transformation.2013

    • 著者名/発表者名
      Ando K
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 288 号: 13 ページ: 9457-9467

    • DOI

      10.1074/jbc.m112.415703

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gene mutations of acute myeloid leukemia in the genome era.2013

    • 著者名/発表者名
      Tomoki Naoe
    • 雑誌名

      Int J Hematol

      巻: 97 号: 2 ページ: 165-174

    • DOI

      10.1007/s12185-013-1257-4

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-term outcome and prognostic factors of elderly patients with acute promyelocytic leukemia2012

    • 著者名/発表者名
      Ono T, Takeshita A, Kishimoto Y, Kiyoi H, Okada M, Yamauchi T, Tsuzuki M, Horikawa K, Matsuda M, Shinagawa K, Monma F, Ohtake S, Nakaseko C, Takahashi M, Kimura Y, Iwanaga M, Asou N, Naoe T
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 103 号: 11 ページ: 174-1978

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2012.02390.x

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Somatic mosaicism for oncogenic NRAS mutations in juvenile myelomonocytic leukemia2012

    • 著者名/発表者名
      Doisaki S, Muramatsu H, Shimada A, Takahashi Y, Mori-Ezaki M, Sato M, Kawaguchi H, Kinoshita A, Sotomatsu M, Hayashi Y, Furukawa-Hibi Y, Yamada K, Hoshino H, Kiyoi H, Yoshida N, Sakaguchi H, Narita A, Wang X, Ismael O, Xu Y, Nishio N, Tanaka M, Hama A, Koike K, Kojima S
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 120 号: 7 ページ: 1485-1488

    • DOI

      10.1182/blood-2012-02-406090

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Randomized comparison of fixed-schedule versus response-oriented individualized induction therapy and use of ubenimex during and after consolidation therapy for elderly patients with acute myeloid leukemia: the JALSG GML200 Study2012

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Wakita
    • 雑誌名

      Int J Hematol

      巻: 96 号: 1 ページ: 84

    • DOI

      10.1007/s12185-012-1105-y

    • NAID

      10030954605

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CML cells expressing the TEL/MDS1/EVI1 fusion are resistant to imatinib-induced apoptosis through inhibition of BAD, but are resensitized with ABT-737.2012

    • 著者名/発表者名
      Shimada K, Tomita A, Minami Y, Kiyoi H, Naoe T et al.
    • 雑誌名

      Exp Hematol.

      巻: 40 号: 9 ページ: 724-737

    • DOI

      10.1016/j.exphem.2012.05.007

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chimeric antisense RNA derived from chromosomal translocation modulates target gene expression.2012

    • 著者名/発表者名
      Takumi Sugimoto
    • 雑誌名

      Haematologica

      巻: 97 号: 8 ページ: 1278-1280

    • DOI

      10.3324/haematol.2011.057869

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Using peripheral blood circulating DNAs to detect CpG global methylation status and genetic mutations in patients with myelodysplastic syndrome2012

    • 著者名/発表者名
      Chisako Iriyama
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: (in press) 号: 4 ページ: 662-669

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.02.071

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-term outcome of imatinib therapy, with assessment of its dosage and blood levels, for chronic myelogenous leukemia2012

    • 著者名/発表者名
      Ohnishi K, et al
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: (In press) 号: 6 ページ: 1071-1078

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2012.02253.x

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Y654 of β-catenin is essential for FLT3/ITD-related tyrosine phosphorylation and nuclear localization of β-catenin2012

    • 著者名/発表者名
      Tomohiro Kajiguchi
    • 雑誌名

      Eur J Haematol

      巻: (in press) 号: 4 ページ: 314-320

    • DOI

      10.1111/j.1600-0609.2011.01738.x

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Mechanism of FLT3 Ligand Dependent Resistance to FLT3 Inhibitors2014

    • 著者名/発表者名
      Fangli Chen,Yuichi Ishikawa,Akimi Akashi,Tomoki Naoe,Hitoshi Kiyoi
    • 学会等名
      第56回米国血液学会
    • 発表場所
      サンフランシスコ、米国
    • 年月日
      2014-12-06 – 2014-12-09
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Mechanism of FLT3 ligand dependent resistance to FLT3 inhibitors2014

    • 著者名/発表者名
      陳昉里、石川裕一、直江知樹、清井仁
    • 学会等名
      第76回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      大阪国際会議場 大阪府 大阪市
    • 年月日
      2014-10-31 – 2014-11-02
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 共発現する正常受容体型チロシンキナーゼ(RTK)のリガンド依存性シグナルを介した阻害剤の効果減弱機構2014

    • 著者名/発表者名
      鈴木弘太郎、石川裕一、清井 仁
    • 学会等名
      第73回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜 神奈川県 横浜市
    • 年月日
      2014-09-25 – 2014-09-27
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Mechanism of FLT3 Ligand dependent resistance to FLT3 inhibitors2014

    • 著者名/発表者名
      陳昉里、石川裕一、木原里香、直江知樹、清井仁
    • 学会等名
      第35回国際血液学会
    • 発表場所
      北京 中国
    • 年月日
      2014-09-04 – 2014-09-07
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 活性型変異FLT3を標的とした白血病治療の現状と課題2014

    • 著者名/発表者名
      清井仁
    • 学会等名
      第23回日本Cell Death学会学術集会
    • 発表場所
      東京医科歯科大学 鈴木章夫記念講堂 東京都 文京区
    • 年月日
      2014-07-18 – 2014-07-19
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Inhibitory effects of FL on proliferation and FLT3 inhibitors in Wt- and ITD-FLT3-co-expressing cells2014

    • 著者名/発表者名
      陳昉里、石川裕一、木原里香、清井仁
    • 学会等名
      第5回日本血液学会(JSH)国際シンポジウム
    • 発表場所
      アクトシティ浜松 コングレスセンター 静岡県 浜松市
    • 年月日
      2014-05-24 – 2014-05-25
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Comprehensive Analysis of Genetic Alterations and Their Prognostic Impacts in Adult Acute Myeloid Leukemia Patients Treated with the Japan Adult Leukemia Study2014

    • 著者名/発表者名
      Hitoshi Kiyoi, RiKa Kihara,Yasunobu Nagata, Seishi Ogawa,Tomoki Naoe.
    • 学会等名
      第5回日本血液学会(JSH)国際シンポジウム
    • 発表場所
      アクトシティ浜松 コングレスセンター 静岡県 浜松市
    • 年月日
      2014-05-24 – 2014-05-25
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Prognostic Re-Classification of Adult Acute Myeloid Leukemia Based on the Comprehensive Genetic Analysis2013

    • 著者名/発表者名
      1) 清井仁、木原里香、鈴木弘太郎、陳昉里、加藤貴大、山本絵里奈、直江知樹、小川誠司、永田安伸、麻生範雄、大竹茂樹、宮脇修一、宮崎泰司、佐倉徹、小澤幸泰、薄井紀子、金森平和、木口亨、今井陽俊、鵜池直邦、木村文彦、北村邦朗、中世古千昭、坪井康介、竹下明裕、石田文宏、鈴島仁、加藤裕一、三輪啓志
    • 学会等名
      The 18th Congress of EHA
    • 発表場所
      ストックホルム(スウェーデン)
    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
  • [学会発表] Prognostic impacts and clonal heterogeneity of recurrently identified mutations in AML2013

    • 著者名/発表者名
      清井仁
    • 学会等名
      XXVI Symposium IACRLRD
    • 発表場所
      トリノ(イタリア)
    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 正常及び変異FLT3共発現細胞の細胞増殖及びFLT3阻害剤効果に対するFLの抑制効果2013

    • 著者名/発表者名
      陳昉里、清井仁、直江知樹、木原里香、直江知樹
    • 学会等名
      第75回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      ロイトン札幌
    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
  • [学会発表] 急性骨髄性白血病における分子標的治療薬の開発2012

    • 著者名/発表者名
      清井 仁
    • 学会等名
      第54回日本小児血液・がん学会学術集会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 白血病治療の現状と将来2012

    • 著者名/発表者名
      清井 仁
    • 学会等名
      第50回日本癌治療学会総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Allogeneic Stem Cell Transplantation at the Primary Induction Failure or after the 1st Relapse Dose not Conquer Poor Prognosis of AML with FLT3-ITD.2012

    • 著者名/発表者名
      Rika Kihara
    • 学会等名
      第3回日本血液学会国際シンポジウム
    • 発表場所
      川越プリンスホテル
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
  • [学会発表] ELN分子層別化システムに基づいたJALSG AML201登録患者の予後2012

    • 著者名/発表者名
      木原里香
    • 学会等名
      第71回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      ロイトン札幌
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
  • [学会発表] Evaluation of the ELN genetic risk classification in AML patients registered to JALSG AML201 study.2012

    • 著者名/発表者名
      木原里香
    • 学会等名
      第74回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      京都国際会議場
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
  • [学会発表] A Collaborative Study of the Japan Adult Leukemia Study Group and the Korean Society of Hematology.2012

    • 著者名/発表者名
      Tomohiro Taki
    • 学会等名
      第54回アメリカ血液学会
    • 発表場所
      Atlanta
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書

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公開日: 2013-05-31   更新日: 2019-07-29  

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