不整脈発症に重要なベータアドレナリン受容体シグナル経路の解析と新規治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 24790219
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 吹田 憲治 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助手 (90569542)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 不整脈 / 分子標的薬 / ベータアドレナリン受容体 / アデニル酸シクラーゼ / cAMP / Epac / ベータアドレナリン受容体シグナル伝達 / セカンドメッセンジャー / カテコラミン / サイクリックAMP / Epac1

研究成果の概要

アデニル酸シクラーゼ（AC）およびcAMPの標的分子Epacは心臓のβアドレナリン受容体（β-AR）シグナル経路の主要な構成因子である。β-ARシグナル経路の異常亢進を誘因とする心房細動（AF）や心室性不整脈の治療にはβ遮断薬が有効であるが、導入時の心機能低下が副作用として問題となる。本研究では、我々が心臓型AC阻害剤として見出したビダラビン（抗ヘルペス薬）の抗不整脈作用を解析した。
ビダラビンは心機能を低下させることなくβ遮断薬と同等の抗不整脈作用を示した。一方、Epac1の遺伝子欠損マウスでは野生型よりAFの持続時間が短縮されていた事からAF発症におけるEpac1の重要な役割が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Oscillation of cAMP and Ca(2+) in cardiac myocytes: a systems biology approach (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamide T, Okumura S, Ghosh S, Shinoda Y, Mototani Y, Ohnuki Y, Jin H, Cai W, Suita K, Sato I, Umemura M, Fujita T, Yokoyama U, Sato M, Furutani K, Kitano H, Ishikawa Y
  • 雑誌名: The Journal of Physiological Sciences 巻: 65(2) 号: 2 ページ: 195-200
  • DOI: 10.1007/s12576-014-0354-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Coupling of beta1-adrenergic receptor to type 5 adenylyl cyclase and its physiological relevance in cardiac myocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T, Okumura S, Mototani Y, Ohnuki Y, Jin H, Cai W, SuitaK, Sato I, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Fujita T, and Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 458 号: 3 ページ: 531-535
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.01.149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disruption of Epac1 decreases phosphorylation of phospholamban and protects the heart against stresses (2014)
  • 著者名/発表者名: Okumura S, Fujita T, Cai W, Jin M, Namekata I, Mototani Y, Jin H, Ohnuki Y, Tsuneoka Y, Kurotani R, Suita K, Kawakami Y, Hamaguchi S, Abe T, Kiyonari H, Tsunematsu T, Bai Y, Suzuki S, Hidaka Y, Umemura M, Ichikawa Y, Yokoyama U, Sato M, Ishikawa F, Izumi-Nakaseko H, Adachi-Akahane S, Tanaka H, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [学会発表] 抗ヘルペス薬による心房細動抑制． (2014)
  • 著者名/発表者名: 吹田憲治、藤田孝之、奥村敏、石川義弘
  • 学会等名: 第131回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 横浜市立大学福浦キャンパス看護棟（横浜）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] Vidarabine, an anti-herpesvirus agent, prevents catecholamine-induced atrial fibrillation in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suita K, Fujita T, Cai W, Hidaka Y, Jin H, Jin M, Okumura S, Ishikawa Y
  • 学会等名: European Society of Cardiology, Annual Congress 2014
  • 発表場所: バルセロナ（スペイン）
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] 心臓型アデニル酸シクラーゼの選択的阻害剤ビダラビンによる心房細動抑制． (2014)
  • 著者名/発表者名: 吹田憲治、藤田孝之、蔡文倩、金、奥村敏、石川義弘
  • 学会等名: 第35回日本循環制御医学会総会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡）
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-05
• [学会発表] Vidarabine, an anti-herpesvirus agent, attenuates Ca2+ leak from sarcoplasmic reticulum in cardiomyocytes and prevents atrial fibrillation in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Suita K, Cai W, Jin H, Jin M, Fujita T, Okumura S, Ishikawa Y
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
• [学会発表] 心臓型アデニル酸シクラーゼの選択的阻害剤はCalsequestrin 2ノックアウトマウスに誘発した心室性不整脈を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 吹田憲治、藤田孝之、金慧玲、蔡文倩、奥村敏、石川義弘
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島大学郡元キャンパス（鹿児島県）
• [学会発表] 心臓型アデニル酸シクラーゼの選択的阻害剤ビダラビンによる不整脈治療の可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吹田憲治、藤田孝之、石川義弘
  • 学会等名: 生理学研究所研究会2013
  • 発表場所: 生理学研究所（愛知県）
• [学会発表] Inhibitor of cardiac adenylyl cyclase prevents atrial fibrillation in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Suita K, Cai W, Jin H, Jin M, Fujita T, Okumura S, Ishikawa Y
  • 学会等名: HD Physiology, the 2nd International Symposium 2013
  • 発表場所: MARUNOUCHI MY PLAZA Hall（東京都）
• [学会発表] 抗ヘルペス剤ビダラビンはマウスの心房細動を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 吹田憲治
  • 学会等名: 第９０回日本生理学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
• [備考] 横浜市立大学循環制御医学研究室ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/index.html