免疫・造血・心血管系疾患関連遺伝子Lnk/Sh2b3による制御破綻と病態形成機構

• 研究課題/領域番号: 25293097
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 高木 智 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 免疫制御研究部長 (10242116)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 疾患関連遺伝子 / 自己免疫 / 高血圧 / 糖尿病 / シグナル伝達 / 骨髄増殖性疾患 / 免疫学

研究成果の概要

免疫系・造血系・心血管系疾患に共通する疾患関連遺伝子としてLnk/Sh2b3が注目されており、Lnk/Sh2b3を介する制御系の標的細胞及び細胞機能の解明が課題となっている。リスクファクターとなることが報告されている疾患群を考慮したモデル系を用い病態形成機構を解析した。Lnk欠損では樹状細胞の変化からTh1応答が起きやすく易炎症性が獲得されること、IL-15反応性亢進による活性化CD8+T細胞の蓄積から腸管障害を起こすこと、IFN-γを産生するCD8+T細胞の腎臓や血管内皮への浸潤により高血圧誘導への感受性が亢進すること、血球細胞に依存する耐糖能異常が生じることを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] ヴァンダービルト大学/アトランタ大学/国立心肺血液研究所(米国)
• [雑誌論文] Interferon-gamma Constrains Cytokine Production of Group 2 Innate Lymphoid Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kudo, F. Ikutani, M. Seki, Y. Otsubo, T. Kawamura, Y. I. Dohi, T. Oshima, K. Hattori, M. Nakae, S. Takatsu, K. Takaki, S.
  • 雑誌名: Immunology 巻: 147 号: 1 ページ: 21-29
  • DOI: 10.1111/imm.12537
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphocyte adaptor protein LNK deficiency exacerbates hypertension and end-organ inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saleh MA, McMaster WG, Wu J, Norlander AE, Funt SA, Thabet SR, Kirabo A, Xiao L, Chen W, Itani HA, Michell D, Huan T, Zhang Y, Takaki S, Titze J, Levy D, Harrison DG, Madhur MS.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 125 号: 3 ページ: 1189-1202
  • DOI: 10.1172/jci76327
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lnk prevents inflammatory CD8+ T-cell proliferation and contributes to intestinal homeostasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katayama H., Mori T., Seki Y., Anraku M., Iseki M., Ikutani M., Iwasaki Y., Yoshida N., Takatsu K., Takaki S.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 44 号: 6 ページ: 1622-1632
  • DOI: 10.1002/eji.201343883
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lnk/Sh2b3 controls the production and function of dendritic cells, regulates the induction of IFN-gamma-producing T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori T., Iwasaki Y., Seki Y., Iseki M., Katayama H., Yamamoto K., Takatsu K., Takaki S.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 193 号: 4 ページ: 1728-36
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1303243
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nov/ccn3 regulates long-term repopulating activity of murine hematopoietic stem cells via integrin αvβ3 (2014)
  • 著者名/発表者名: J. Ishihara, et al
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: (印刷中) 号: 4 ページ: 393-406
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1534-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of engraftable hematopoietic stem cells from induced pluripotent stem cells by way of teratoma formation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Yamazaki S, Yamaguchi T, Okabe M, Masaki H, Takaki S, Otsu M, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Mol Ther. 巻: 21 号: 7 ページ: 1424-31
  • DOI: 10.1038/mt.2013.71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose natural regulatory B cells negatively control adipose tissue inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Manabe I, Takaki S, Nagaskai M, Ostu M, Yamashita H, Sugita J, Yoshimura K, Eto K, Komuro I, Kadowaki T, Nagai R
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 18 号: 5 ページ: 759-766
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2013.09.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] TWEAK/Fn14 pathway promotes a T helper 2-type chronic colitis with fibrosis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Son A, Oshio T, Kawamura YI, Hagiwara T, Yamazaki M, Inagaki-Ohara K, Okada T, Wu P, Iseki M, Takaki S, Burkly LC, Dohi T
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 6 号: 6 ページ: 1131-1142
  • DOI: 10.1038/mi.2013.10
  • 査読あり
• [学会発表] An autoimmune disease-associated gene, Lnk/Sh2b3 controls inflammation in adipose tissue and reduces the risk for onset of diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Yamazaki N, Takaki S.
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Inhibitory effects of interferon-γ on cytokine production in group 2 innate lymphoid cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kudo F, Takaki S.
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Germinal center B cell survival and optimal IgE production are controled by Lnk/Sh2b family adaptor protein Aps/Sh2b2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iseki M, Kudo F, Takaki S.
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Lnk/Sh2b3 adaptor protein controls cytokine responses of dendritic cells, and regulates the induction of IFN-γ-producing T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Iseki M, Takaki S.
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] IgM+ plasma cells contribute to the sufficient production of IgG by secreting IL-10 and IL-13. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki N, Takaki S.
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Lnk/Sh2b family adaptor protein Aps/Sh2b2 in B cells contributes to germinal center B cell survival and optimal IgE production in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iseki M, Kudo F, Takaki S.
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Suppression of cytokine production from group 2 innate lymphoid cells by interferon-γ. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kudo F, Seki Y, Takaki S.
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Lnk/Sh2b3, an intracellular adaptor associated with celiac disease and autoimmune diabetes, regulates accumulation of inflammatory T cells and prevents intestinal villous atrophy. The 15th International Congress of Immunology. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Katayama H, Iwasaki Y, Seki Y, Iseki M, Ikutani M, Yoshida N, Takatsu K, Takaki S.
  • 学会等名: The 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
• [学会発表] Lnk/Sh2b3 adaptor protein prevents the accumulation of inflammatory CD8+ T cells and intestinal villous atrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Seki Y, Katayama H, Mori T, Iseki M, Takaki S.
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] An autoimmune disease-associated gene, Lnk/SH2B3 controls production and functions of DC subsets and regulates inflammatory T cell differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Seki Y, Iwasaki Y, Yamazaki-Suzuki N, Iseki M, Takaki S.
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] IgE production and germinal center formation are regulated by the adaptor protein Aps/Sh2b2 in B cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iseki M, Kudo F, Takaki S.
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉