中枢神経症状を伴うリソソーム病における神経変性メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 25460389
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 辻 大輔 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 助教 (00423400)
• 研究分担者: 伊藤 孝司 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (00184656)
• 連携研究者: 浦野 泰照 東京大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20292956)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: リソソーム / オートファジー / 糖脂質 / リソソーム病 / iPS細胞 / GM2ガングリオシドーシス / TFEB / ガングリオシド / リソソーム酵素 / 先天代謝異常症

研究成果の概要

GM2ガングリオシドーシスは、リソソーム酵素であるHexの欠損に基づき、GM2ガングリオシドが過剰蓄積して発症する常染色体劣性遺伝病であり、中枢神経症状を伴うリソソーム病である。
本研究では、本疾患における神経細胞死の解明を目指し、患者由来iPS細胞等を用いてシグナル異常の解明を行うことを目的とした。その結果、病態ではPI3K経路の低下により、mTORC1不活性化が起こり、引き続いてオートファジーが亢進していた。また、神経症状を伴うリソソーム病モデルマウス脳でTFEBの活性化が観察された。これらはHexの酵素補充により回復した。以上より、本疾患における細胞死に関わるシグナルの解明が行えた。

研究成果

• [国際共同研究] TIGEM(イタリア)
• [雑誌論文] Protease-resistant modified human β-hexosaminidase B ameliorates symptoms in GM2 gangliosidosis model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitakaze K, Mizutani Y, Sugiyama E, Tasaki C, Tsuji D, Maita N, Hirokawa T, Asanuma D, Kamiya M, Sato K, Setou M, Urano Y, Togawa T, Otaka A, Sakuraba H, Itoh K
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: in press 号: 5 ページ: 1691-1703
  • DOI: 10.1172/jci85300
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhancement by Uridine Diphosphate of Macrophage Inflammatory Protein-1 Alpha Production in Microglia Derived from Sandhoff Disease Model Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashita E, Tsuji D, Kanno Y, Tsuchida K, Itoh K
  • 雑誌名: JIMD Rep 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective impairment of myeloma cells and their progenitors by blockade of monocarboxylate transportation (2015)
  • 著者名/発表者名: 6. Hanson DJ, Nakamura S, Amachi R, Hiasa M, Oda A, Tsuji D, Itoh K, Harada T, Horikawa K, Teramachi J, Miki H, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 号: 32 ページ: 33568-33586
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5598
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The total chemical synthesis of the monoglycosylated GM2 ganglioside activator using a novel cysteine surrogate (2015)
  • 著者名/発表者名: Kohei Sato, Keisuke Kitakaze, Takahiro Nakamura, Naoto Naruse, Keisuke Aihara, Akira Shigenaga, Tsubasa Inokuma, Daisuke Tsuji, Kouji Itou and Akira Otaka
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 49 号: 49 ページ: 9946-9948
  • DOI: 10.1039/c5cc02967h
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pim-2 kinase is an important target of treatment for tumor progression and bone loss in myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Teramachi J, Oda A, Amachi R, Harada T, Nakamura S, Miki H, Fujii S, Kagawa K, Watanabe K, Endo I, Kuroda Y, Yoneda T, Tsuji D et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 号: 1 ページ: 207-217
  • DOI: 10.1038/leu.2014.147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo crystallography at X-ray free-electron lasers: the next generation of structural biology? (2014)
  • 著者名/発表者名: Gallat Francois-Xavier, N. Matsugaki, P. Coussens Nathan, Yagi J. K., Boudes M., T. Higashi, Daisuke Tsuji, Tatano Yutaka, M. Suzuki, E. Mizohata, K. Tono, Y. Hatui, M. Yabashi, E. Nango, K.Itou, Coulibaly Fasseli, Tobe Stephen, Ramaswamy S., S. Iwata and Chavas M. L.
  • 雑誌名: The Royal Society 巻: 369 号: 1647 ページ: 20130497-20130497
  • DOI: 10.1098/rstb.2013.0497
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination with a defucosylated anti-HM1.24 monoclonal antibody plus lenalidomide induces marked ADCC against myeloma cells and their progenitors (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Harada, S. Ozaki, A. Oda, D. Tsuji, A. Ikegame, M. Iwasa, K. Udaka, S. Fujii, S. Nakamura, H. Miki, K. Kagawa, Y. Kuroda, S. Kawai, K. Itoh, H. Yamada-Okabe, T. Matsumoto, M. Abe
  • 雑誌名: PLoS One 巻: vol.26; 8(12) 号: 12 ページ: e83905-e83905
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0083905
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical synthesis of biologically active monoglycosylated GM2-activator protein analog using N-sulfanylethylanilide peptide (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Sato, A. Shigenaga, K. Kitakaze, K. Sakamoto, D. Tsuji, K. Itoh, A. Otaka
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed 巻: vol.52 号: 30 ページ: 7855-7859
  • DOI: 10.1002/anie.201303390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects and specificity of synthetic sialyldendrimers toward recombinant human cytosolic sialidase 2 (NEU2) (2013)
  • 著者名/発表者名: Rahman MM, Kitao S, Tsuji D, Suzuki K, Matsuoka K, Matsuzawa F, Aikawa S, Itoh K.
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 23 号: 4 ページ: 495-504
  • DOI: 10.1093/glycob/cws221
  • 査読あり
• [学会発表] GM2 ガングリオシドーシス病患者由来iPS 細胞を用いた神経系病態モデルの構築及び病態シグナル解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 辻 大輔, 山口 沙恵香, 本窪田 絢加, 水谷 安通, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県 横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] リソソーム病におけるオートリソソームの形成異常 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本窪田 絢加, 辻 大輔, 山口 沙恵香, 水谷 安通, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県 横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 神経症状を呈するリソソーム病モデルマウスにおけるオートファジーに関連した病態解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水谷 安通, 辻 大輔, 山口 沙恵香, 本窪田 絢加, SPAMPANATO Carmine, BALLABIO Andrea, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県 横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] リソソーム病におけるリソソーム制御因子TFEBの発現・局在解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 辻 大輔, 水谷 安通, 伊藤 孝司
  • 学会等名: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県 神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Tay-Sachs病患者由来iPS細胞を用いた中枢神経モデルの構築及び病態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口 沙恵香, 辻 大輔, 難波 健多郎, 伊藤 孝司
  • 学会等名: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県 神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] リソソーム病におけるオートリソソームの形成異常 (2015)
  • 著者名/発表者名: 辻 大輔, 本窪田 絢加, 北風 圭介, 山口 沙恵香, 田崎 智佳子, 伊藤 孝司
  • 学会等名: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県 神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] リソソーム病モデルマウスにおけるオートファジーシグナル解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水谷 安通, 辻 大輔, 山口 沙恵香, 伊藤 孝司
  • 学会等名: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県 神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Analysis of endogenous TFEB expression and distribution in LSD model mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Tsuji, Carmine Spampanato, Irene Sambri, Alessandro Fraldi, Kohji Itoh, Andrea Ballabio
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: Hotel Galvez (USA, Texas, Galveston)
  • 年月日: 2015-03-15 – 2015-03-20
• [学会発表] Gaucher disease caused by possible atypical mechanism (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiko Miyoshi, Taigo Horiguchi, Ayako Tanimura, Hagita Hiroko, Yoshihiro Touda, Shoji Kagami, Kenji Mori, Daisuke Tsuji, Kohji Itoh, Takafumi Noma
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: Hotel Galvez (USA, Texas, Galveston)
  • 年月日: 2015-03-15 – 2015-03-20
• [学会発表] テイーサック病の新規治療薬開発を目指した機能改変型ヒトβーヘキソサミニダーゼの精製および評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 北風 圭介, 辻 大輔, 浅沼 大祐, 神谷 真子, 浦野 泰照, 櫻庭 均, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第55回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 東京ベイ舞浜ホテルクラブリゾート（千葉県浦安市）
• [学会発表] Tay-Sachs病患者由来iPS細胞を用いた中枢神経モデルの構築 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口 沙恵香, 辻 大輔, 難波 健多郎, 今滝 泉, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [学会発表] GM2ガングリオシド蓄積症モデルマウス由来単球系細胞におけるアクチン重合系と浸潤性の変動 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川 隆, 辻 大輔, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [学会発表] テイーサック病の新規治療薬開発を目指した機能改変型ヒトβーヘキソサミニダーゼの精製および評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 北風 圭介, 辻 大輔, 浅沼 大祐, 神谷 真子, 浦野 泰照, 櫻庭 均, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第54回日本生化学会中国・四国支部例会
  • 発表場所: 大塚講堂（徳島県徳島市）
• [備考] 徳島大学大学院医歯薬学研究部・創薬生命工学分野
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/btc/