血友病Ａに対する有効な遺伝子治療法の開発を目指した基礎的検討

• 研究課題/領域番号: 25461460
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 水上 浩明 自治医科大学, 医学部, 教授 (20311938)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: AAVベクター / 血友病 / 遺伝子治療 / ベクター / AAV

研究成果の概要

血友病Aの遺伝子治療を目指して，凝固第Ⅷ因子の遺伝子をAAVベクターに搭載して発現させる検討を行った．この遺伝子は全長で約9kbあり，そのままではAAVベクターに搭載することはできないことから必須の部分のみに短縮し，短く肝臓特異的なプロモーターを用いてベクターを構築した．その結果，in vitro でもマウスを用いた検討でも凝固第Ⅷ因子の活性が得られた．しかしながらその産生効率は野生型相当の長さを持つものに比べて有意に低下しており，より短くかつ充分な発現が期待できるプロモーターの使用が望ましいものと考えられた．

研究成果

• [雑誌論文] Long-term two-photon calcium imaging of neuronal populations with subcellular resolution in adult non-human primates (2015)
  • 著者名/発表者名: Sadakane, O., Masamizu, Y., Watakabe, A., Terada, S., Ohtsuka, M., Takaji, M., Mizukami, H., Ozawa, K., Kawasaki, H., Matsuzaki, M., Yamamori, T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 13 ページ: 1989-99
  • NAID: 120005829368
  • 査読あり
• [雑誌論文] The angiogenesis regulator vasohibin-1 inhibits ovarian cancer growth and peritoneal dissemination and prolongs host survival. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, Y., Saga, Y., Koyanagi, T., Takei, Y., Machida, S., Taneichi, A., Mizukami, H., Sato, Y., Matsubara, S., Fujiwara, H.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 47 ページ: 2057-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Tol2 transposon system mediates the genetic engineering of T-cells with CD19-specific chimeric antigen receptors for B-cell malignancies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara, T., Iwase, N., Kawakami, K., Iwasaki, M., Yamamoto, C., Ohmine, K.,Uchibori, R., Teruya, T., Ido, H., Yasushi, S., Urabe, M., Mizukami, H., Kume, A., Nakamura, M., Brentjens, R., Ozawa, K.
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 22 ページ: 209-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analyses of adeno-associated viral vector serotypes 1, 2, 5, 8 and 9 in marmoset, mouse and macaque cerebral cortex. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watakabe, A., Ohtsuka, M., Kinoshita, M., Takaji, M., Isa, K., Mizukami, H., Ozawa, K., Isa, T., Yamamori, T.
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 93 ページ: 144-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] The prevalence of neutralizing antibodies against adeno-associated virus capsids is reduced in young Japanese individuals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mimuro J, Mizukami H, Shima M, Matsushita T, Taki M, Muto S, Higasa S, Sakai M, Ohmori T, Madoiwa S, Ozawa K, and Sakata Y.
  • 雑誌名: J. Med. Virol. 巻: 86 号: 11 ページ: 1990-1997
  • DOI: 10.1002/jmv.23818
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Manufacturing and characterization of a recombinant adeno-associated virus type 8 reference standard material. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ayuso E, et al
  • 雑誌名: Hum. Gene Ther. 巻: 25 号: 11 ページ: 977-987
  • DOI: 10.1089/hum.2014.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel anti-tumor mechanism of galanin receptor type 2 in head and neck squamous cell carcinoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Uehara T, Kanazawa T, Mizukami H, Uchibori R, Tsukahara T, Urabe M, Kume A, Misawa K, Carey T, Suzuki M, Ichimura K, Ozawa K
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 号: 1 ページ: 72-80
  • DOI: 10.1111/cas.12315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Long-term expression of coagulation factor IX gene transduced by AAV8 into macaques (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Ohmori T, Uchibori R, Tsukahara T, Saga, Y, Urabe M, Kume A, Sakata Y, Ozawa K
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] Persistent factor IX expression following AAV8-mediated liver transduction in macaques (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Ohmori T, Uchibori R, Tsukahara T, Saga, Y, Urabe M, Kume A, Sakata Y, Ozawa K
  • 学会等名: 欧州遺伝子細胞治療学会
  • 発表場所: ヘルシンキ
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] Long-term efficacy of factor IX gene expression following AAV8-mediated liver transduction in macaques (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Ohmori T, Uchibori R, Tsukahara T, Saga, Y, Urabe M, Kume A, Sakata Y, Ozawa K.
  • 学会等名: 日本遺伝子治療学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] Age-related eligibility of hemophilia gene therapy using AAV vectors (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, et al.
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] IMMUNE RESPONSES IN HEMOPHILIA GENE THERAPY (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H
  • 学会等名: The 20th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2014-08-07
  • 招待講演
• [学会発表] Low Prevalence of Neutralizing Antibody against AAV capsids in Young Japanese Population (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Mimuro J, Tsukasa O, Madoiwa S, Sakata Y, Ozawa K
  • 学会等名: 15th International Parvovirus Workshop
  • 発表場所: Bordeaux, France
  • 年月日: 2014-06-25
• [学会発表] Accurate measurement of NAb status against AAV vector capsids and an approach toward managing its inhibitory effect (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Mimuro J, Hishikawa S, Ikemoto T, Uchibori R, Tsukahara T, Urabe M, Kume A, Sakata A, Ohmori T, Madoiwa S, Sakata Y, Ozawa K
  • 学会等名: 21st Annual Congress European Society for Gene and Cell Therapy
  • 発表場所: Madrid, Spain
• [学会発表] Precise evaluation of NAb against AAV vectors and approaches toward managing its inhibitory effect (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Mimuro J, Uchibori R, Tsukahara T, Urabe M, Kume A, Sakata A, Ohmori T, Madoiwa S, Sakata Y, Ozawa K
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [図書] J Thromb Haemost (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohmori T, Mizukami H, Ozawa K, Sakata Y. Nishimura S.
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: Wiley
• [図書] Gene Therapy and Cell Therapy through the Liver: Current Aspects and Future Prospects (Terai S. and Suda T. Eds) (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Mimuro J, Ohmori T, Sakata Y, Ozawa K.
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: Springer
• [図書] Gene Therapy and Cell Therapy through the Liver: Current Aspects and Future Prospects (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, et al.
  • 総ページ数: 115
  • 出版者: Springer
• [図書] 動物の事典 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水上 浩明
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 遺伝子・DNA利用の製品研究開発における規制・倫理対応と解析，操作技術のトラブル対策 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水上浩明
  • 出版者: 技術情報協会