ＰＩＮＫ１キナーゼを中心としたミトコンドリア恒常性維持機構の解析

• 研究課題/領域番号: 25860216
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 村田 等 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (90579096)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: PINK1 / ミトコンドリア / ストレス / SARM1 / NRF2 / 活性酸素種 / 酸化ストレス / マイトファジー / TRAF6

研究成果の概要

パーキンソン病原因遺伝子産物PINK1とその制御タンパク質の解析を行った。PINK1の転写レベルでの制御について、抗酸化転写因子NRF2がPINK1の発現制御に関わることを見出した。NRF2は酸化ストレス環境下でPINK1発現を上昇させた。PINK1のタンパク質レベルでの制御について、SARM1、TRAF6によるPINK1のユビキチン化を見出した。ミトコンドリア膜電位低下時にSARM1がTRAF6をPINK1上にリクルートし、Lys63鎖型のユビキチン化を介してPINK1を安定化した。蓄積したPINK1は損傷ミトコンドリアの分解、細胞生存に寄与した。

研究成果

• [雑誌論文] NRF2 regulates PINK1 expression under oxidative stress conditions (2015)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Takamatsu H, Liu S, Kataoka K, Huh NH, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 11 ページ: e0142438-e0142438
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0142438
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DNAX-activating protein 10 (DAP10) membrane adaptor associates with receptor for advanced glycation end products (RAGE) and modulates the RAGE-triggered signaling pathway in human keratinocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Murata H, Aoyama Y, Hibino T, Putranto EW, Ruma IM, Inoue Y, Sakaguchi Y, Yamamoto K, Kinoshita R, Futami J, Kataoka K, Iwatsuki K, Huh NH
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 34 ページ: 23389-23402
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.573071
  • NAID: 120006333870
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dramatic Increase in Expression of a Transgene by Insertion of Promoters Downstream of the Cargo Gene (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Watanabe M, Kinoshita R, Kaku H, Ueki H, Futami J, Murata H, Inoue Y, Li SA, Huang P, Putranto EW, Ruma IM, Nasu Y, Kumon H, Huh NH
  • 雑誌名: Molecular Biotechnology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] SARM1 and TRAF6 bind to and stabilize PINK1 on depolarized mitochondria (2013)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Sakaguchi M, Kataoka K, Huh NH
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 24 (18) 号: 18 ページ: 2772-2784
  • DOI: 10.1091/mbc.e13-01-0016
  • 査読あり
• [学会発表] NRF2 pathway activation as a target to counteract mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Takamatsu H, Huh NH, Sakaguchi M.
  • 学会等名: International conference on complex medical engineering
  • 発表場所: Okayama
  • 年月日: 2015-06-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of PINK1 expression through the NRF2 transcription factor under mitochondrial stress conditions (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Takamatsu H, Huh NH, Sakaguchi M
  • 学会等名: Biochemical Society PINK1-Parkin signaling in Parkinson’s disease and beyond
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2014-12-02
• [学会発表] Transcriptional regulation of PINK1 by NRF2 under mitochondrial stress conditions (2014)
  • 著者名/発表者名: 村田等、高松仁志、Liu Sulai、許南浩、阪口政清
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Regulation of cellular stress response by mitochondrial kinase PINK1
  • 著者名/発表者名: Murata H, Sakaguchi M, Kataoka K, Huh NH
  • 学会等名: 第86回日本組織培養学会大会
  • 発表場所: つくば市
  • 招待講演
• [学会発表] TRAF6 and SARM1 regulate PINK1 ubiquitination and stabilization on depolarized mitochondria for mitophagy
  • 著者名/発表者名: Murata H, Sakaguchi M, Kataoka K, Huh NH
  • 学会等名: International symposium on mitochondria 2013
  • 発表場所: 東京都 六本木
• [学会発表] PINK1のSARM1、TRAF6との複合体形成及びユビキチン化によるミトコンドリア局在制御とマイトファジー誘導
  • 著者名/発表者名: 村田等、阪口政清、片岡健、許南浩
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] TRAF6 ubiquitinates and stabilizes PINK1 on the outer membrane of depolarized mitochondria through interaction with SARM1
  • 著者名/発表者名: Murata H, Sakaguchi M, Kataoka K, Huh NH
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology 53th Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [産業財産権] リン酸化SARM1、抗体、SARM1リン酸化阻害剤、神経変性疾患の予防又は治療薬、スクリーニング方法、SARM1改変体及び使用 (2016)
  • 発明者名: 村田 等、阪口 政清、木下 理恵、山本 健一
  • 権利者名: 国立大学法人岡山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-058130
  • 出願年月日: 2016-03-23