ANGPTL8機能異常による冠動脈疾患進展の機序解明と制御

• 研究課題/領域番号: 26461359
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 野原 淳 金沢大学, 医学系, 助教 (50313648)
• 連携研究者: 稲津 明広 金沢大学, 保健学系, 教授 (80293348) ; 八木 邦公 金沢大学, 医学系, 准教授 (30293343) ; 岡崎 智子 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任助教 (80613744)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ANGPTL8 / LPL / 冠動脈硬化症 / 脂質異常症 / 糖代謝異常 / 動脈硬化症 / 糖尿病 / リポ蛋白リパーゼ / Lipoprotein lipase / Diabetes mellitus / Coronary artery disease / HDL-cholesterol

研究成果の概要

ANGPTL８はマウスにおける膵β細胞増殖作用の報告から糖代謝への影響が注目されたが，元々はリポ蛋白リパーゼ（LPL）の活性を阻害する脂質代謝の重要分子である．ANGPTL8機能低下型変異であるR59Wは白人に比較して日本人に多いが，LPL活性正常群において機能低下型R59WはLPL活性亢進を介するHDL-C上昇だけではなく，血糖およびHbA1ｃ低値に関連し，冠動脈造影において動脈硬化症進展がより軽症であった．さらに平均11年経過観察したコホートでは，変異保持者かつ観察開始時のLPL活性値が低い群はHbA1cの上昇が有意に高かった．

研究成果

• [雑誌論文] Lipid Management in a Japanese Community:Attainment Rate of Target Set by the Japan Atherosclerosis Society Guidelines for the Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Diseases 2012 (2017)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Kawashiri MA, Nohara A, Inazu A, Kobayashi J, Yasuda K, Mabuchi H, Yamagishi M, Hayashi K.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 3 ページ: 338-345
  • DOI: 10.5551/jat.36004
  • NAID: 130005397947
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in lipoprotein lipase and endothelial lipase mass in familial hypercholesterolemia during three-drug lipid-lowering combination therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Kobayashi J, Kawashiri MA, Miyashita K, Nohara A, Inazu A, Nakajima K, Mabuchi H, Yamagishi M
  • 雑誌名: Lipids Health Dis 巻: 15 号: 1 ページ: 66-66
  • DOI: 10.1186/s12944-016-0238-z
  • NAID: 120006325352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Alirocumab in Japanese Patients With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia or at High Cardiovascular Risk With Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled With Statins – ODYSSEY JAPAN Randomized Controlled Trial – (2016)
  • 著者名/発表者名: Teramoto T, Kobayashi M, Tasaki H, Yagyu H, Higashikata T, Takagi Y, Uno K, Baccara-Dinet MT, Nohara A.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 号: 9 ページ: 1980-1987
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0387
  • NAID: 130005406873
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小児急性リンパ性白血病患者のL-asparaginase関連膵炎において重度脂質異常の関与は軽微である (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Nishimura R, Nohara A, Mase S, Fujiki T, Irabu H, Kuroda R, Araki R, Ikawa Y, Maeba H, Yachie A.
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 57 号: 8 ページ: 994-998
  • DOI: 10.11406/rinketsu.57.994
  • NAID: 130006882249
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epicardial Adipose Tissue as a Predictor of Plaque Vulnerability in Patients With Mild Chronic Kidney Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Nohara A.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 号: 1 ページ: 64-66
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1265
  • NAID: 130005117012
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
• [雑誌論文] Exome sequencing in suspected monogenic dyslipidemias. (2015)
  • 著者名/発表者名: Stitziel NO, Peloso GM, Abifadel M, Cefalu AB, Fouchier S, Motazacker MM, Tada H, Larach DB, Awan Z, Haller JF, Pullinger CR, Varret M, Noto D, Tarugi P, Kawashiri MA, Nohara A, Yamagishi M, Kathiresan S. et al.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet. 巻: 8 号: 2 ページ: 343-50
  • DOI: 10.1161/circgenetics.114.000776
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapy: PCSK9 inhibitors for treating familial hypercholesterolaemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Mabuchi H, Nohara A.
  • 雑誌名: Nat Rev Endocrinol 巻: 11 号: 1 ページ: 8-9
  • DOI: 10.1038/nrendo.2014.205
• [雑誌論文] Characterization of Autosomal Dominant Hypercholesterolemia Caused by PCSK9 Gain of Function Mutations and Its Specific Treatment With Alirocumab, a PCSK9 Monoclonal Antibody. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hopkins PN, Defesche J, Fouchier SW, Yagi K, Krempf M, Swergold GD et. al.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet 巻: 8 号: 6 ページ: 823-831
  • DOI: 10.1161/circgenetics.115.001129
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extreme Contrast of Postprandial Remnant-Like Particles Formed in Abetalipoproteinemia and Homozygous Familial Hypobetalipoproteinemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri MA, Tada H, Hashimoto M, Taniyama M, Nakano T, Nakajima K, Inoue T, Mori M, Nakanishi C, Konno T, Hayashi K, Nohara A, Inazu A, Koizumi J, Ishihara H, Kobayashi J, Hirano T, Mabuchi H, Yamagishi M.
  • 雑誌名: JIMD Rep. 巻: in press ページ: 85-94
  • DOI: 10.1007/8904_2015_415
  • ISBN: 9783662474525, 9783662474532
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nohara A, Kobayashi J , Kawashiri MA, Tada H, Inazu A, Jiang M, Mabuchi H, Bujo H. Clinical significance of measuring soluble LR11, a circulating marker of atherosclerosis and HbA1c in familial hypercholesterolemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Nohara A, Kobayashi J , Kawashiri MA, Tada H, Inazu A, Jiang M, Mabuchi H, Bujo H
  • 雑誌名: Clinical Biochemistry 巻: 47 号: 13-14 ページ: 1326-1328
  • DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2014.05.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genotypic and phenotypic features in homozygous familial hypercholesterolemia caused by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) gain-of-function mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Mabuchi H, Nohara A, Noguchi T, Kobayashi J, Kawashiri MA, Inoue T, Mori M, Tada H, Nakanishi C, Yagi K, Yamagishi M, Ueda K, Takegoshi T, Miyamoto S, Inazu A, Koizumi J; The Hokuriku FH Study Group
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 236 号: 1 ページ: 54-61
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clinical Characteristics of Double Heterozygotes With PCSK9 Gain-of-Function Mutations and LDLR Mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: Nohara A, Kawashiri M-A, Tada H, Yoshida M, Mori M, Nakanishi C, Yagi K, Inazu A, Yamaghishi M, Mabuchi H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2016-12-12
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Characteristics of Common PCSK9 Gain-of-Function E32K Variant with Higher TG Elevation, and Double Heterozygotes with Common PCSK9 Variants and LDLR mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: Nohara A, Kawashiri M-A, Tada H, Yoshida M, Mori M, Nakanishi C, Yagi K, Inazu A, Yamaghishi M, Mabuchi H.
  • 学会等名: 84th European Atherosclerosis Society Congress 2016
  • 発表場所: Innsbruck
  • 年月日: 2016-05-29
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of Betatrophin (ANGPTL8) R59W Mutation For Future Diabetes (2015)
  • 著者名/発表者名: Nohara A, Kawashiri M,Hattori H, Iwasaki T, Liu J, Yagi K, Yoshida M, Tada H, Mori M, Nakanishi C, Inazu A, Kobayashi A, Yamagishi M, Mabuchi M.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: 米国 オーランド
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic Burden Switches Impact of Betatrophin (ANGPTL8) R59W Mutation From Atheroprotective to Atherogenic Lipid Profiles (2014)
  • 著者名/発表者名: Nohara A, Yagi K, Liu J, Ohbatake A, Okazaki S, Yoshida M, Mori M, Nakanishi C, Tada H, Kawashiri M-A, Inazu A, Yamaghishi M, Mabuchi H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Genetic CETP Deficiency Associated With Higher eGFR and Lower Coronary Stenosis Index in Dyslipdemic Patients in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Nohara A, Inazu A, Okazaki S, Yoshida M, Mori M, Nakanishi C, Tada H, Kawashiri M-A, Yagi K, Yamaghishi M, Mabuchi H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Impact of Loss of Function Variant of Betatrophin on Advanced Coronary Artery Disease Among Diabetic Patients in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Nohara A, Yagi K, Liu J, Ohbatake A, Okazaki S, Yoshida M, Mori M, Nakanishi C, Tada H, Kawashiri M-A, Inazu A, Yamaghishi M, Mabuchi H.
  • 学会等名: 82nd European Atherosclerosis Society Congress
  • 発表場所: Madrid, Spain
  • 年月日: 2014-05-31 – 2014-06-03