組織特異的カルパインによるマクロファージ泡沫化ならびに動脈硬化の制御

• 研究課題/領域番号: 26461368
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 宮崎 章 昭和大学, 医学部, 教授 (70253721)
• 研究協力者: 宮﨑 拓郎 昭和大学, 医学部生化学講座, 講師 (80398693)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: カルパイン / ピノサイトーシス / マクロファージ / 動脈硬化 / カルパイン６ / CWC22

研究成果の概要

プロテアーゼ活性をもたないカルパインファミリーの一員であるカルパイン6は、炎症性マクロファージに高発現し、エクソンジャンクション複合体を核内に誘導する因子であるCWC22と細胞質で結合してその核内移行を抑制した。これにより、Rac1をはじめとする種々の遺伝子のスプライシングを阻害し、マクロファージによるLDLの飲作用（ピノサイトーシス）ならびに動脈硬化モデルマウスの病変形成を促進した。

研究成果

• [雑誌論文] Functional Heterogeneity of Nadph Oxidases in Atherosclerotic and Aneurysmal Diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Kigawa Y, Miyazaki T, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.5551/jat.33431
  • NAID: 130005188266
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calpain-6 confers atherogenicity to macrophages by dysregulating pre-mRNA splicing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Tonami K, Hata S, Aiuchi T, Ohnishi K, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Takeya M, Itabe H, Sorimachi H, Kurihara H, Miyazaki A
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 126 号: 9 ページ: 3417-3432
  • DOI: 10.1172/jci85880
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hic-5 deficiency attenuates the activation of hepatic stellate cells and liver fibrosis through upregulation of Smad7 in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Xiao-Feng Lei, Wenguang Fu, Joo-ri Kim-Kaneyama, Tomokatsu Omoto, Takuro Miyazaki, Bo Li, Akira Miyazaki
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 64 号: 1 ページ: 110-117
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2015.08.026
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Calpastatin counteracts pathological angiogenesis by inhibiting suppressor of cytokine signaling 3 degradation in vascular endothelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T., Taketomi, Y., Saito, Y., Hosono, T., Lei, X.F., Kim-Kaneyama, J.R., Arata, S., Takahashi, H., Murakami, M., and Miyazaki, A.
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 116 号: 7 ページ: 1170-1181
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.305363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of HIC-5 in the formation of microvilli-like structures and the monocyte-endotherial interaction that accelerates atherosclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeko Arita-Okubo, et al
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 105 号: 3 ページ: 361-371
  • DOI: 10.1093/cvr/cvv003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NADPH oxidase deficiency exacerbates angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kigawa Y, Miyazaki T, Lei XF, Nakamachi T, Oguchi T, Kim-Kaneyama JR, Taniyama M, Tsunawaki S, Shioda S, Miyazaki A
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 34 号: 11 ページ: 2413-2420
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.303086
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of hydrogen peroxide-inducible clone 5 as a novel scaffold for the mitogen-activated protein kinase kinase 4/p54 c-Jun N-terminal kinase pathway in the development of abdominal aortic aneurysms (2014)
  • 著者名/発表者名: Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Arita-Okubo S, Offermanns S, Itabe H, Miyazaki T, Miyazaki A
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 3 号: 3
  • DOI: 10.1161/jaha.113.000747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Disturbance of pre-mRNA splicing by calpain-6 aggravates macrophage cholesterol deposition in atherosclerotic lesions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Tonami K, Hata S, Aiuchi, T, Ohnishi K, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Takeya M, Itabe H, Sorimachi H, Kurihara H, Miyazaki A.
  • 学会等名: 第24回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール
  • 年月日: 2016-12-09
  • 招待講演
• [学会発表] Calpain-6 potentiates pro-atherogenic pinocytosis in macrophages. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Tonami K, Hata S, Aiuchi T, Ohnishi K, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Takeya M, Itabe H, Sorimachi H, Kurihara H, Miyazaki A.
  • 学会等名: 19th International vascular biology meeting
  • 発表場所: Sheraton Boston Hotel, Boston, 米国
  • 年月日: 2016-11-01
  • 国際学会
• [学会発表] カルパイン-６はmRNAの成熟不全を介してマクロファージLDL取込みを促進する. (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 拓郎, 雷 小峰, 金山 朱里, 宮崎 章
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会大会
  • 発表場所: 秋田市にぎわい交流館AU
  • 年月日: 2016-06-09
• [学会発表] カルパインシステムによるJAK/STAT経路依存的な病的血管新生の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 拓郎, 武富 芳隆, 雷 小峰, 金山 朱里, 村上 誠, 宮崎 章
  • 学会等名: BMB2015（日本分子生物学会 日本生化学会合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] カルパインシステムによるJAK/STAT経路依存的な病的血管新生の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 拓郎, 雷 小峰, 金山 朱里, 宮崎 章
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2015-07-10
• [学会発表] カルパイン－6によるマクロファージ飲作用・LDL取込ならびに動脈硬化病変の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 拓郎, 雷 小峰, 金山 朱里, 宮崎 章
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会大会
  • 発表場所: 一橋大学一橋講堂
  • 年月日: 2015-05-29
• [学会発表] Calpastatin counteracts pathological angiogenesis by inhibiting suppressor of cytokine signaling 3 degradation in vascular endothelial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Takuro Miyazaki, Yoshitaka Taketomi, Yuta Saito, Tomohiko Hosono, Xiao-Feng Lei, Joo-ri Kim-Kaneyama, Satoru Arata, Haruo Takahashi, Makoto Murakami, Akira Miyazaki
  • 学会等名: XVII International Symposium on Atherosclerosis
  • 発表場所: アムステルダム
  • 年月日: 2015-05-24
  • 国際学会
• [学会発表] Down-regulation of calpastatin in vascular endothelial cells confers immature and inflammatory properties to pathological neovessels (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎, 宮崎 章
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] NADPH oxidase 2 deficiency exacerbates angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms in mice through over-activation of inflammatory macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: 黄川恵慈, 宮崎拓郎, 宮崎 章
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] VEGF-induced down-regulation of calpastatin in vascular endothelial cells confers destabilized and pro-inflammatory properties to pathological neovessels (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Taketomi Y, Hosono T, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Arata S, Murakami M, Miyazaki A
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [学会発表] Identification of Hic-5 as a novel scaffold for the MKK4/JNK2 pathway in the development of abdominal aortic aneurysms (2014)
  • 著者名/発表者名: Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Arita S, Offermanns S, Miyazaki T, Miyazaki A
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [学会発表] Identification of Hic-5 as a novel regulatory factor for integrin αIIbβ3 activation and platelet aggregation in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Kim-Kaneyama JR, Miyauchi A, Lei XF, Arita S, Eto K, Miyazaki T, Miyazaki A
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-17