新規ヒルシュスプルング病モデルによる腸管神経ネットワーク形成機序の解明

• 研究課題/領域番号: 26462714
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 芝田 晋介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70407089)
• 連携研究者: 藤村 匠 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (80573443)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ヒルシュスプルング病 / 神経堤 / 幹細胞 / 腸管 / モデルマウス / 蛍光タンパク質 / 移植治療

研究成果の概要

腸管運動不全疾患の中でも最も患者数が多いヒルシュスプルング病は、発生初期の神経堤由来の腸管神経節細胞が欠損したり、分化や移動が障害されたりすることで生じる。今回、神経堤由来細胞が緑色蛍光タンパク質ラベルされたマウスを用いて新規の腸管運動不全疾患のモデル動物を確立し、神経堤由来細胞の分化状態の解析や機能的な経過の詳細を解析したところ、このモデルマウスがヒトの病態と極めて近い表現型と経過を生後も継続的に示すことを新たに示した。新規モデル動物を作成したことで、腸管神経節細胞のネットワーク形成過程における複雑にコントロールされた正常メカニズムとその破綻後の変化を明らかにすることができた。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard University/University of California San Diego/University of Nebraska(米国)
• [国際共同研究] University of Helsinki(Finland)
• [国際共同研究] Harvard University(米国)
• [雑誌論文] Enhanced Functional Recovery from Spinal Cord Injury in Aged Mice after Stem Cell Transplantation through HGF Induction (2017)
  • 著者名/発表者名: Takano M, Kawabata S, Shibata S, Yasuda A, Nori S, Tsuji O, Nagoshi N, Iwanami A, Ebise H, Horiuchi K, Okano H, Nakamura M.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 8(3) 号: 3 ページ: 509-518
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skin-Derived Precursors as a Source of Progenitors for Corneal Endothelial Regeneration. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inagaki E, Hatou S, Higa K, Yoshida S, Shibata S, Okano H, Tsubota K, Shimmura S.
  • 雑誌名: Stem Cells Transl Med 巻: 6(3) 号: 3 ページ: 788-798
  • DOI: 10.1002/sctm.16-0162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional brain mapping using specific sensory-circuit stimulation and a theoretical graph network analysis in mice with neuropathic allodynia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Komaki Y, Hikishima K, Shibata S, Konomi T, Seki F, Yamada M, Miyasaka N, Fujiyoshi K, Okano HJ, Nakamura M, Okano H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 37802-37802
  • DOI: 10.1038/srep37802
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In utero exposure to valproic acid induces neocortical dysgenesis via dysregulation of neural progenitor cell proliferation/differentiation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimura K, Mitsuhashi T, Shibata S, Shimozato S, Takahashi T.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 36 号: 42 ページ: 10908-10919
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0229-16.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Image-based detection and targeting of therapy resistance in pancreatic adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fox RG, Lytle NK, Jaquish DV, Park FD, Ito T, Bajaj J, Koechlein CS, Zimdahl B, Yano M, Kopp JL, Kritzik M, Sicklick JK, Sander M, Grandgenett PM, Hollingsworth MA, Shibata S, Pizzo D, Valasek MA, Sasik R, Scadeng M, Okano H, Kim Y, MacLeod AR, Lowy AM, Reya T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 534(7607) 号: 7607 ページ: 407-411
  • DOI: 10.1038/nature17988
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7 (2016)
  • 著者名/発表者名: Narumi S*, et al., Matsumoto N, et al.
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 48 号: 7 ページ: 792-797
  • DOI: 10.1038/ng.3569
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LNGFR+THY-1+ Human Pluripotent Stem Cell-derived Neural Crest-Like Cells Have the Potential to Develop Into Mesenchymal Stem Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Ouchi T, Morikawa S, Shibata S, Fukuda K, Okuno H, Fujimura T, Kuroda T, Ohyama M, Akamatsu W, Nakagawa T Okano H.
  • 雑誌名: Differentiation 巻: 92(5) 号: 5 ページ: 270-280
  • DOI: 10.1016/j.diff.2016.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sustained Effect of Hyaluronic Acid in Subcutaneous Administration to the Cochlear Spiral Ganglion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Y, Fujioka M, Kanzaki S, Watanabe K, Oishi N, Itakura G, Yasuda A, Shibata S, Nakamura M, Okano HJ, Okano H, Ogawa K.
  • 雑誌名: PLoS One in press 巻: 11 号: 4 ページ: e0153957-e0153957
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0153957
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fluorescence Visualization of the Enteric Nervous Network in a Chemically Induced Aganglionosis Model (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T*, Shibata S*, Shimojima N, Morikawa Y, Okano H, Kuroda T. (*equally contributed first author)
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11(3):e0150579. 号: 3 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150579
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Applications of Mesenchymal Stem Cells and Neural Crest Cells in Craniofacial Skeletal Research. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morikawa S, Ouchi T, Shibata S, Fujimura T, Kawana H, Okano H, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Stem Cells International 巻: 2849879 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1155/2016/2849879
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Application of q-Space Diffusion MRI for the Visualization of White Matter (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujiyoshi K, Hikishima K, Nakahara J, Tsuji O, Hata J, Konomi T, Nagai T, Shibata S, Kaneko S, Iwanami A, Momoshima S, Takahashi S, Jinzaki M, Suzuki N, Toyama Y, Nakamura M, Okano H.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 36(9) 号: 9 ページ: 2796-2808
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1770-15.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Grafted human iPS cell-derived oligodendrocyte precursor cells contribute to robust remyelination of demyelinated axons after spinal cord injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawabata S, Takano M, Numasawa-Kuroiwa Y, Itakura G, Kobayashi Y, Nishiyama Y, Sugai K, Nishimura S, Iwai H, Isoda M, Shibata S, Kohyama J, Iwanami A, Toyama Y, Matsumoto M, Nakamura M, Okano H,
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 6(1) 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.11.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel in vivo imaging analysis of an inner ear drug delivery system: Drug availability in inner ear following different dose of systemic drug injections. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanzaki S, Watanabe K, Fujioka M, Shibata S, Nakamura M, Okano HJ, Okano H, Ogawa K.
  • 雑誌名: Hear Res. 巻: 330 ページ: 142-146
  • DOI: 10.1016/j.heares.2015.09.018
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immuno-Electron Microscopy and Electron Microscopic In Situ Hybridization for Visualizing piRNA Biogenesis Bodies in Drosophila Ovaries. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibata S*, Murota Y, Yoshimura M, Nagai T, Okano H, Siomi MC*. (*co-corresponding author)
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 1328 ページ: 163-178
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-2851-4_12
  • ISBN: 9781493928507, 9781493928514
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Allogeneic neural stem/progenitor cells derived from embryonic stem cells promote functional recovery after transplantation into injured spinal cord of non-human primates (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwai H, Shimada H, Nishimura S, Kobayashi Y, Itakura G, Hori K, Hikishima K, Ebise H, Negishi N, Shibata S, Habu S, Toyama Y, Nakamura M, Okano H.
  • 雑誌名: Stem Cells Translational Medicine 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression ontogeny of spermatogenesis in the marmoset uncovers primate characteristics during testicular development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yu-Ching Lin Z, Hirano T, Shibata S, Seki NM, Kitajima R, Sedohara A, Siomi MC, Sasaki E, Siomi H, Imamura M, Okano H.
  • 雑誌名: Dev Biol. 巻: - 号: 1 ページ: 43-58
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2015.01.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Connectomics: comprehensive approaches for whole-brain mapping. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Komaki Y, Seki F, Inouye MO, Nagai T, Okano H.
  • 雑誌名: Microscopy 巻: 64 号: 1 ページ: 57-67
  • DOI: 10.1093/jmicro/dfu103
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Migration and differentiation of transplanted enteric neural crest-derived cells in murine model of Hirschsprung's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa R, Hotta R, Shimojima N, Shibata S, Nagoshi N, Nakamura M, Matsuzaki Y, Okano HJ, Kuroda T, Okano H, Morikawa Y.
  • 雑誌名: Cytotechnology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [学会発表] 霊長類ミクロ・マクロコネクトーム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata S. Sasaki E.
  • 学会等名: 生体ボリュームイメージング研究部会＆生理研研究会 合同ワークショップ「電子顕微鏡ビッグデータが拓くバイオメディカルサイエンス」
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター(愛知県岡崎市)
  • 年月日: 2016-11-16
  • 招待講演
• [学会発表] ATUMtomeとMultiSEMを用いて世界最高速で広範囲を電子顕微鏡撮影 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata S.
  • 学会等名: 第72回日本顕微鏡学会第72回学術講演会サテライト・ワークショップ
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] 電子顕微鏡による大規模高速コネクトミクス解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Okano H, Lichtman JW,
  • 学会等名: 第121回日本解剖学会年会
  • 発表場所: ビックパレットふくしま(福島県郡山市)
  • 年月日: 2016-03-27
  • 招待講演
• [学会発表] Application of the 3D-EM in Harvard and Keio University with ATUM (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibata S
  • 学会等名: Array Tomography Workshop
  • 発表場所: Oxford (UK)
  • 年月日: 2015-10-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Evaluation for the enteric ganglion cells with novel Hirschsprung's disease model (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Fujimura T, Kuroda T, Okano H.
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] 電子顕微鏡を用いて蛋白質とRNAの局在を探る (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibata S
  • 学会等名: 第140回 電子顕微鏡技術研究会
  • 発表場所: 東京大学医学部(東京都文京区)
  • 年月日: 2015-06-06
  • 招待講演
• [学会発表] Approaches for brain connectomics (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Okano H, Lichtman JW,
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会 第71回学術講演会
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2015-05-13 – 2015-05-15
  • 招待講演
• [学会発表] Approaches for brain connectomics (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Okano H, Lichtman JW,
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会 第71回学術講演会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2015-05-13
  • 招待講演
• [学会発表] 三次元電顕(電子顕微鏡)によるブレインマッピング技術革命 (2015)
  • 著者名/発表者名: 芝田晋介, 岡野栄之, Jeff W Lichtman
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会「SEM連続断面観察による生物組織三次元再構築法研究部会」第三回研究会
  • 発表場所: 山梨県勝沼市
  • 年月日: 2015-03-24 – 2015-03-25
  • 招待講演
• [学会発表] Evaluation of the Hirschsprung's disease model with the labeling for the neural crest derivatives (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Fujimura T, Kuroda T, Okano H.
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会・第57回日本神経化学会大会・合同年会
  • 発表場所: 奈良県奈良市
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [備考] 慶應義塾大学医学部生理学教室ホームページ
  • URL: http://www.okano-lab.com/publication