NAFLDでの肝切除後肝再生障害における中枢神経性肝臓機能調節の有用性の解明

• 研究課題/領域番号: 26670599
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 外科 / 肝切除 / 脂肪肝

研究成果の概要

摂食に伴い増加するインスリンや様々な栄養素が、中枢神経に作用し、迷走神経・クッパー細胞を介して、肝臓IL-6/STAT3シグナルを活性化することを見出している。一方で、転写因子STAT3は、抗アポトーシスおよび細胞増殖関連遺伝子の発現誘導を介し、肝再生のマスターレギュレーターとして重要な働きを担っている。本研究において、中枢神経による迷走神経制御と肝臓STAT3活性化の仕組みを明らかにするとともに、その仕組みがインスリン抵抗性・肥満状態では障害されることを見出している。肥満・インスリン抵抗性による中枢神経性肝臓機能調節の異常が、肝再生障害と相関する可能性を示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Centra insulin-action activates Kupffer cells by suppressing hepatic vagal activation through nicotinic alpha 7 acetylcholine receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Tanida M, Nagata N, Inaba Y, Watanabe H, Nagashimada M, Ota T, Asahara S, Kido Y, Matsumoto M, Toshinai K, Nakazato M, Shibamoto T, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 14 号: 10 ページ: 2362-2374
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocyte β-Klotho regulates lipid homeostasis but not body weight in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Tanaka T, Okada S, Morimoto Y, Matsumura S, Manio MC, Inoue K, Kimura K, Yagi T, Saito Y, Fushiki T, Inoue H, Matsumoto M, Nabeshima Y.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 30 号: 2 ページ: 849-62
  • DOI: 10.1096/fj.15-274449
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Paternal allelic mutation at the Kcnq1 locus reduces pancreatic β cell mass via epigenetic modification of Cdkn1c. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asahara S, Etoh H, Inoue H, Teruyama K, Shibutani Y, Ihara Y, Kawada Y, Bartolome A, Hashimoto N, Matsuda T, Koyanagi-Kimura M, Kanno A, Hirota Y, Hosooka T, Nagashima K, Nishimura W, Inoue H, Matsumoto M, Higgins MJ, Yasuda K, Inagaki N, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Acaddemy of Scienceof the United States of America 巻: 112(27) 号: 27 ページ: 8332-8337
  • DOI: 10.1073/pnas.1422104112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61(4) 号: 4 ページ: 1343-1356
  • DOI: 10.1002/hep.27619
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypothalamic orexin prevents hepatic insulin resistance via daily bidirectional regulation of autonomic nervous system in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Tokai E, Nakamura Y, Takahashi K, Fujita M, Asaoka T, Kon K, Anzawa Y, Wada T, Takasaki I, Kimura K, Inoue H, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 号: 2 ページ: 459-470
  • DOI: 10.2337/db14-0695
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular basis of brain-mediated regulation of hepatic glucose metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue H.
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: 5 号: 3 ページ: 158-164
  • DOI: 10.1007/s13340-014-0185-8
  • NAID: 40020204115
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p62/SQSTM1 Plays a Protective Role in Oxidative Injury of Steatotic Liver in a Mouse Hepatectomy Model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haga S, Ozawa T, Yamada Y, Morita N, Nagashima I, Inoue H, Inaba Y, Noda N, Abe R, Umezawa K, Ozaki M.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 巻: 21 号: 18 ページ: 2515-2530
  • DOI: 10.1089/ars.2013.5391
  • NAID: 120005677747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage-inducible C-type lectin underlies obesity-induced adipose tissue fibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Ikeda K, Suganami T, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 4982-4982
  • DOI: 10.1038/ncomms5982
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alteration of energy metabolism in the pathogenesis of bile duct lesions in primary biliary cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Kakuda Y, Sato Y, Ikeda H, Shimoda S, Yamamoto Y, Inoue H, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: J Clin Pathol 巻: 67(5) 号: 5 ページ: 396-402
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201815
  • NAID: 120005469783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 視床下部を介した栄養素による肝糖代謝調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会 第88回日本生化学会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 迷走神経による肝糖産生制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] 中枢神経インスリン作用による肝糖代謝調節メカニズムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-25
• [学会発表] NALFDに伴う肝再生障害におけるGadd34の役割の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、尾崎倫孝、親泊政一、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第26回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 高知市文化プラザ
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] Gadd34は脂肪肝での肝再生障害を改善する (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、松本道宏、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎シーガイアコンベンションセンター
  • 年月日: 2014-10-25
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構井上研究室ホームページ
  • URL: http://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 金沢大学脳・肝インターフェースメディシン研究センター井上研究室業績一覧
  • URL: http://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [産業財産権] 肝臓脂肪蓄積抑制剤 (2015)
  • 発明者名: 井上啓
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-04-23