患者由来iPS細胞を用いたFGFR3病の病態の解明と治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 26861716
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山下 晃弘 京都大学, iPS細胞研究所, 特定拠点助教 (00636855)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: iPS細胞 / 軟骨 / 骨系統疾患 / FGFR3 / 創薬

研究成果の概要

FGFR3の遺伝子変異は四肢の短縮を伴う先天性の骨・軟骨形成異常症のFGFR3骨形成不全症を発症する。その治療法の開発には疾患の病態を再現するヒトモデルの構築が必要である。そこで本研究では、FGFR3骨形成不全症由来 iPS 細胞を樹立し、軟骨に分化誘導させ、疾患軟骨分化誘導モデルを構築した。この疾患特異的iPS細胞モデルで見られた軟骨組織形成の異常は、スタチンを投与することで回復した。また、iPS 細胞疾患モデルに加え、疾患モデルマウスにスタチンを投与することにより、軟骨の形成が回復することから、スタチンがFGFR3遺伝子変異で起こるこれら疾患の治療に有効である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Limited immunogenicity of human iPS cell-derived cartilage (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yamashita A, Ozono K, Tsumaki N
  • 雑誌名: Tissue Eng Part A 巻: 22 ページ: 1367-1367
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pterosin B prevents chondrocyte hypertrophy and osteoarthritis in mice by inhibiting Sik3. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yahara Y, Takemori H, Okada M, Kosai A, Yamashita A, Kobayashi T, Fujita K, Itoh Y, Nakamura M, Fuchino H, Kawahara N, Fukui N, Watanabe A, Kimura T, Tsumaki N.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 10959-10959
  • DOI: 10.1038/ncomms10959
  • NAID: 120005741112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] iPS細胞を用いた軟骨疾患に対する再生医療開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下晃弘、妻木範行
  • 雑誌名: 月刊糖尿病 巻: 8 ページ: 91-91
• [雑誌論文] Generation of Scaffoldless Hyaline Cartilaginous Tissue from Human iPSCs (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, A., Morioka, M., Yahara, Y., Okada, M., Kobayashi, T., Kuriyama, S., Matsuda, S., and Tsumaki, N
  • 雑誌名: Stem cell reports 巻: 4 号: 3 ページ: 404-418
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.01.016
  • NAID: 120005767006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modeling type II collagenopathy skeletal dysplasia by directed conversion and induced pluripotent stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Ikegawa S, Morioka M, Yamashita A, Saito A, Sawai H,Murotsuki J, Ohashi H, Okamoto T, Nishimura G, Imaizumi K, Tsumaki N
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 24 号: 2 ページ: 299-313
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu444
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] iPS cell technologies and cartilage regeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsumaki N, Okada M, Yamashita A
  • 雑誌名: Bone 巻: 70 ページ: 48-54
  • DOI: 10.1016/j.bone.2014.07.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Morioka M, Kishi H, Kimura T, Yahara Y, Okada M, Fujita,K, Sawai H, Ikegawa S, Tsumaki N.
  • 雑誌名: Nature 巻: 513(7519) 号: 7519 ページ: 507-11
  • DOI: 10.1038/nature13775
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] フィーダーフリーiPS細胞から移植用軟骨の作成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下晃弘, 森岡美帆、小林与人、奥谷祐希、栗山新一、小屋松冴子、矢島伸之、島伸行、松田秀一、妻木範行
  • 学会等名: 軟骨代謝学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2017-03-03
• [学会発表] Regenerative treatment of focal defects of articular cartilage with iPS cell-derived cartilage (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Tsumaki N
  • 学会等名: APLAR
  • 発表場所: 上海
  • 年月日: 2016-09-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来軟骨の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下 晃弘, 妻木 範行
  • 学会等名: 骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-07-21
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来軟骨を用いた関節軟骨再生治療の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下 晃弘, 妻木 範行
  • 学会等名: 日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-16
  • 招待講演
• [学会発表] スタチンによるFGFR3軟骨形成異常症の病態回復 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下 晃弘、森岡 美帆、岸 宏美、木村 武司、箭原 康人、岡田 稔、藤田 香里、澤井 英明、池川 志郎、妻木範行
  • 学会等名: 軟骨代謝学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2016-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞技術を用いた軟骨疾患治療方法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下 晃弘
  • 学会等名: 立命館大学 細胞工学特論
  • 発表場所: 滋賀
  • 年月日: 2016-01-13
  • 招待講演
• [学会発表] スタチンによるFGFR3軟骨形成異常症の病態回復 – iPS細胞疾患モデルを用いて– (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下 晃弘、妻木 範行。
  • 学会等名: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2015-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞疾患モデルを用いたFGFR3軟骨形成異常症の研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下 晃弘、妻木 範行
  • 学会等名: 骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-23
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いた移植可能な軟骨様組織の作成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下晃弘, 森岡美帆、箭原康人、岡田稔、妻木範行
  • 学会等名: 再生医療学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-03-19 – 2015-03-21
• [学会発表] ヒトiPS細胞から硝子軟骨様組織への分化誘導法の確立 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下晃弘, 森岡美帆、箭原康人、岡田稔、小田直純、妻木範行
  • 学会等名: 軟骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-03-06 – 2015-03-07
• [学会発表] iPS細胞を使った軟骨疾患治療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下 晃弘
  • 学会等名: 第３回労災医療研修会
  • 発表場所: 大阪府医師会館
  • 年月日: 2015-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Morioka M, Kishi H, Kimura T, Yahara Y, Okada M, Fujita K, Sawai H, Ikegawa S, Tsumaki N.
  • 学会等名: Takeda symposium
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-17
• [学会発表] スタチンによるFGFR3病の病態改善 ー疾患特異的iPS細胞を用いてー (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下 晃弘
  • 学会等名: 第17回日本骨代謝研究会
  • 発表場所: 慶応義塾大学
  • 年月日: 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞から軟骨細胞への分化誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下 晃弘, 妻木 範行
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-26
  • 招待講演
• [備考] ヒトiPS細胞から硝子軟骨の作製～関節軟骨損傷の再生治療法開発へ向けて～
  • URL: https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/150227-105807.html
• [備考] スタチンが軟骨無形成症の病態を回復
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/finding/140918-084300.html