ヒト型結核菌菌体成分によるTh1活性化と抗腫瘍免疫増強機構の解析

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17013024
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 富山大学 (2006-2009); 東京大学 (2005)
• 研究代表者: 高津 聖志 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (10107055)
• 研究分担者: 長井 良憲 富山大学, 医学薬学研究部, 准教授 (30431761) ; 刈米 アイ 富山大学, 医学薬学研究部, 助教 (50114450) ; 生谷 尚士 富山大学, 医学薬学研究部, 助教 (40513718) ; 田村 敏生 ハンセン病研究センター, 室長 (40291306) ; 本田 裕恵 富山県薬事研究所, 主任研究員 (10463134)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: Ag85B / Peptide-25 / Th1 / Th2 / 抗原提示細胞 / クロスプレゼンテーション / 抗腫瘍免疫増強 / IFN-γ / アジュバント活性

研究概要

我々はヒト結核菌が分泌するAg85Bとその主要エピトープPeptide-25(P25)がマウスに強力なTh1応答を惹起し、TCRVβ11^+CD4^+T細胞の生成と増殖を促進する事を明らかにすると共に、P25 TCR-Tgマウスを作出した。(1)P25 TCR-Tg T 細胞はP25刺激によりサイトカインや副刺激の存在しない状態でTCRからのシグナルのみでTh1細胞へ選択的に分化できることを初めて証明した。(2)P25は免疫アジュバント活性を示し、腫瘍関連抗原と共免疫することにより抗腫瘍免疫を増強することを明らかにした。(3)P25 TCR CD4^+T細胞とP25によって活性化されたAPCは腫瘍抗原ペプチドを効率よくクロスプレゼンテーションし、CD8^+細胞傷害性T細胞の生成を増強すること、その際IFN-γやIFN-γにより発現が誘発されるp47 GTPaseが必須であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Lnk regulates integrin αIIbβ3 outside-in signaling in mouse platelets, leading to stabilization of thrombus development in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Takizawa H, Nishimura S, Takayama N, Oda A, Nishikii H, Morita Y, Kakinuma S, Yamazaki S, Okumura S, Tamura N, Goto S, Sawaguchi A, Manabe I, Takatsu K, Nakauchi H, Takaki S, Eto K
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Investigation 120 ページ: 179-190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressed induction of mycobacterial antigen-specific Th1-type CD4 + T cells in the lung after pulmonary mycobacterial infection (2010)
  • 著者名/発表者名: Yahagi A, Umemura M, Tamura T, Kariyone A, Begum MD, Kawakami K, Okamoto Y, Hamada S, Oshiro K, Kohama H, Arakawa T, Ohara N, Takatsu K, Matsuzaki G
  • 雑誌名: International Immunology 22 ページ: 307-308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin 5 in the link between the innate and acquired immune response (2009)
  • 著者名/発表者名: Takatsu K, Kouro T, Nagai Y
  • 雑誌名: Advances in Immunology 101 ページ: 191-236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of humanized anti-interleukin-5 receptor alpha chain monoclonal antibodies having a potent neutralizing activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Koike M, Nakamura K, Furuya A, Iida A, Anazawa H, Takatsu K, Hanai H
  • 雑誌名: Human Antibodies 18 ページ: 17-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Memory Th1 cells augment tumor-specific CTL following transcutaneous peptide immunization (2008)
  • 著者名/発表者名: Hosoi A, Takeda Y, Furuichi Y, Kurachi M, Kimura K, Maekawa R, Takatsu K, Kakimi K
  • 雑誌名: Cancer Research 68 ページ: 3941-3949
  • 査読あり
• [雑誌論文] CpG ODN mediated prevention from ovalbumin-induced anaphylaxis in mouse through B cell pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Xu W, Tamura T, Takatsu K
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 8 ページ: 351-361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Initiation of the adaptive immune response to Mycobacterium tuberculosis depends on antigen production in the local lymph node, not the lungs (2008)
  • 著者名/発表者名: Wolf AJ, Desvignes L, Linas B, Banaiee N, Tamura T, Takatsu K, Ernst JD
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 20 ページ: 288-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-5 and Eosinophilia (2008)
  • 著者名/発表者名: Takatsu K, Nakajima H
  • 雑誌名: Current Opinion in Immunology 205 ページ: 105-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mycobacterium tuberculosis infects dendritic cells with high frequency and impairs their function in vivo (2007)
  • 著者名/発表者名: Wolf AJ, Linas B, Trevejo-Nunez GJ, Kincaid E, Tamura T, Takatsu K, Ernst JD
  • 雑誌名: Journal of Immunology 179 ページ: 2509-2519
  • 査読あり
• [雑誌論文] Instruction of naive CD4+ T-cell fate to T-bet expression and T helper 1 development: roles of T-cell receptor-mediated signals (2007)
  • 著者名/発表者名: Ariga H, Shimohakamada Y, Nakada M, Tokunaga T, Kariyone A, Tamura T, Takatsu K
  • 雑誌名: Immunology 122 ページ: 210-221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement and suppression of signaling by the conserved tail of IgG memory-type B cell antigen receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Horikawa K. Martin SW, Pogue SL, Silver K, Peng K, Takatsu K, Goodnow CC
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 204 ページ: 759-769
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmented induction of CD8+ cytotoxic T-cell response and antitumour resistance by T helper type 1- inducing peptide (2006)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi T, Uehara S, Ariga H, Tokunaga T, Kariyone A, Tamura T, Takatsu K
  • 雑誌名: Immunology 117 ページ: 47-58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptors on Heamtopoietic progenitor cells stimulate innate immune system replenishment (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Garrett KP, Ohta S, Bahrun U, Kouro T, Akira S, Takatsu K, Kincade PW
  • 雑誌名: Immunity 24 ページ: 801-812
  • 査読あり
• [学会発表] Ag85B of M. tuberculosis: a unique immunomodulatory activity for the control of acquired immunity (2008)
  • 著者名/発表者名: Takatsu K, Kariyone A, Wolf AJ, Ernst JD
  • 学会等名: Immunology Board Meeting, 2008
  • 発表場所: Galveston, TX, U.S. A
  • 年月日: 20080125-20080127
• [学会発表] Role of IL-5 in the immune response and inflammation (2008)
  • 著者名/発表者名: Takatsu K
  • 学会等名: 4th FMSA Congress
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2008-10-20
• [学会発表] Interleukin-5 in Health and Disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Takatsu K
  • 学会等名: International Symposium "Lymphocyte"
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2007-03-02
• [学会発表] Ag85B and its peptide elicit effective cytotoxic T cell response and antitumor resistance through activation of robust Th1 immunity (2006)
  • 著者名/発表者名: Takatsu K
  • 学会等名: 8th FIMSA/IIS Advanced immunology course focus on clinical immunology
  • 発表場所: New Delhi, India
  • 年月日: 20060301-20060305
• [学会発表] Ag85B and its peptide of M. tuberculosis as a potent immunomodulator: Robust induction of Th1 response and cross-priming. Seoul (2006)
  • 著者名/発表者名: Takatsu K
  • 学会等名: The 13th East Asian Joint Symposium - From Genes to Therapeutics
  • 発表場所: South Korea
  • 年月日: 2006-07-19
• [学会発表] Role of T-cell receptor singal and T-bet in the induction of Th1 differentiation and cross-priming of antigen (2006)
  • 著者名/発表者名: akatsu K, Ariga H, Shimohakamada Y, Nakada M, Tokunaga T, Kikuchi T, Kariyone A, Tamura T
  • 学会等名: RCAI-JSI International symposium on immunology
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2006-06-17
• [図書] 免疫学イラストレイテッド (2009)
  • 著者名/発表者名: 高津聖志
  • 総ページ数: 3-18
  • 出版者: 南江堂
• [産業財産権] がん免疫抑制解除剤、がん免疫治療用組成物及びがん免疫治療方法 (2010)
  • 発明者名: 高津聖志・松永孝之・小笠原勝
  • 権利者名: 富山大学・富山県薬事研究所
  • 産業財産権番号: 特許, 特願2010- 83639
  • 出願年月日: 2010-03-31
• [産業財産権] トランスジェニック非ヒト哺乳動物及びその利用 (2009)
  • 発明者名: 高津聖志・生谷尚士・高木智
  • 権利者名: 富山大学・国立国際医療センター
  • 産業財産権番号: 特許, 特願2009-177159
  • 出願年月日: 2009-07-30