Project/Area Number |
19K08835
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
Ushijima Yoko 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (60755552)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | 骨髄増殖性腫瘍 / 急性骨髄性白血病 / クローン進展 / initiating変異 |
Outline of Research at the Start |
フィラデルフィア染色体(Ph)陰性骨髄増殖性腫瘍(MPN)から転化した二次性急性骨髄性白血病(sAML)は治療抵抗性で急性白血病の中でも極めて予後不良である。その発生過程ではJAK2変異などのMPNドライバー変異遺伝子以外の分子の重要性が示唆されている。本研究は、MPNドライバー変異遺伝子以外の、MPN期とsAML期に共通する変異遺伝子の機能解析、および、症例検体での同遺伝子変異解析により、MPNおよびsAMLにおけるinitiating変異を同定しその機能と意義を明らかにすることを目的とする。本研究は、骨髄系腫瘍の分子基盤解明、さらに、新たな治療標的候補分子の同定につながることが期待される。
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Outline of Final Research Achievements |
Acute myeloid leukemia secondary to Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms (MPNs) often lacks a driver mutation in MPN such as JAK2V617F, which indicates initiating mutations common to both MPN and secondary AML (sAML) play a key role in their occurrence and development. We selected mutations in ZNF143, SMARCC2 and UBR4, which were detected in a patient with sAML without MPN driver mutation, as candidates for initiating mutations in this study. Genetic analysis of 80 patients with MPN and/or sAML revealed that these mutations are uncommon in MPN and sAML. Single-cell analysis of a sample taken from the sAML patient with these three mutations during complete remission revealed diverse patterns of mutations, which indicates multiclonal and multistep tumorigenesis in MPN and sAML.
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、MPN-sAML症例ペア検体を含む多数症例検体における解析により、MPNおよびsAMLが症例間においても1症例内においても多彩な進展形式をとることが示され、MPNから転化したsAMLが極めて難治性で予後不良である一因と考えられた。sAMLはMPN発症から10年前後の長期間を経て生じ、また、その頻度は高くないことから、今回集積された検体は新たなアプローチによる病態解明を今後図るうえでも意義を有すると考えられる。
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