| Project/Area Number |
19K17903
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | International University of Health and Welfare (2020-2021)
The University of Tokyo (2019) |
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Principal Investigator |
TOYAMA TETSUO 国際医療福祉大学, 国際医療福祉大学成田病院, 講師 (30757513)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | GATA6 / BMP10 / Fli1 / ファスジル / ALK1 / 全身性強皮症 / hypoxia / BMPR2 / ActRIIB / SOD2 / GPX1 / BMP9/10 / Rho |
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| Outline of Research at the Start |
本研究の目的は全身性強皮症の病態において重要と考えられている線維化、血管の恒常性維持に関わるTAZ/YAP、Fli1、KLF5、およびBMP９/10シグナリングとGATA6がそれぞれどのように相互作用しているか解析し、ファスジルがこれらに対し疾患修飾的作用をもつかどうかを明らかにすることである。全身性強皮症は単一遺伝子疾患ではなく、複数の遺伝子が様々な要因により調節され、発症すると考えられている。複数の転写因子を同時に解析し、その相互作用を解析した報告は皆無に等しく、極めて独創性が高い研究と言える。
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| Outline of Final Research Achievements |
GATA6 deficiency in human pulmonary artery endothelial cells, which decreased antioxidants and affected mitochondrial function to increase ROS production, induced pulmonary hypertension in C57BL/6 mice, whose lungs were impaired by oxidative stress. GATA6 deficiency in vascular endothelial cells resulted in that in vascular smooth muscle cells via some humoral factors, which can account for aberrant cell proliferation of smooth muscle cells, resulting in muscularization of pulmonary arteries. BMP10 induces GATA6 expression, but in turn GATA6 expression modulated BMP10 receptor expression. Insufficient GATA6 expression deteriorated production of BMP10 receptor components like BMPR2, ActRIIB, ALK1, and endoglin. Serum BMP10 concentrations of patients with scleroderma was decreased compared to those of healthy controls. Right atrium of mice under hypoxia condition produced less amount of BMP10.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
全身性強皮症は血管障害と皮膚および内臓の線維化、免疫異常を特徴とする自己免疫疾患であり、重症例では生命を脅かす場合も少なくない。しかし、現時点では全身性強皮症に対し十分な効果を持つ治療薬は未だなく、指定難病となっている。
本研究において、全身性強皮症患者の血清BMP10の低下が、GATA6の恒常的低下につながり、血管障害を引き起こしていることが示唆された。一方ファスジルは血管障害を改善する作用が示され、全身性強皮症の治療への大きな手掛かりとなりうる。
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