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ラット脳のシグマ受容体のクローニングと精神分裂病動物モデルにおける役割の研究

研究課題

研究課題/領域番号 10670901
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 精神神経科学
研究機関岡山大学

研究代表者

氏家 寛  岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (90213420)

研究期間 (年度) 1998 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2000年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
1999年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
1998年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
キーワードラット / 脳 / シグマ受容体タイプ1 / クローニング / メッセンジャーRNA / オートラジオグラフィー / 覚せい剤精神病 / 逆耐性現象 / in situ hybridization / 遺伝子解析 / シグマ受容体-1
研究概要

シグマ受容体タイプ1はほ精神機能に大きな役割を果たしていると考えられているが、詳細は明らかではない。ヒトとguinea pigでcDNAクローニングされているので、この両者のアミノ酸配列の相同性部分である30-37番と166-173番のアミノ酸配列に対応する変性プライマーを作成した。ラット脳から抽出したmRNAをcDNAに変換し、PCR法にてラットのシグマ受容体タイプ1のcDNAをクローニングした。その結果、ヒトとguinea pigのシグマ受容体タイプ1とそれぞれ90%と87%の相同性を示した。また、それ以外の既知のcDNAとは相同性を示すものはなかった。このクローンしたラットシグマ受容体タイプ1のcDNA塩基配列から、3ヶ所で(翻訳領域、3'側および5'側の非翻訳領域)45merのoligonucleotideのantisenseを作成し、ラット脳でin situ hybridizationを行ったが、明らかなシグナルは得られなかった。また、脳ホモジネートのtotal RNAによるNorthern blotでもmRNAは捉えられず、ラット脳ではシグマ受容体タイプ1のメッセンジャーRNAの発現が非常に少ないことが明らかになった。一方、蛋白レベルをautoradiographyで調べた。これまで、シグマ受容体の食いリガンドがなかったが、Na^+非存在バッファーと[^3H]YM09151-2を用いることでシグマ受容体のautoradiographyが可能であることを見出した。これを用いて脳内分布を調べたところ、皮質、海馬、赤核などに多く分布することがわかったが、guinea pigに比べて、その受容体密度が低く、蛋白レベルでもラット脳にはシグマ受容体タイプ1の発現は比較的少ないことが分かった。ラットにmethamphetamine(METH)慢性反復投与し精神病モデルラットを作成した.精神病モデルラットでは内側前頭前野、海馬、黒質、小脳でのシグマ受容体結合が増加していた.このうち、前頭前野と海馬の増加はMETH投与を中止21日後でも持続してみられ、精神病性変化に対応するものと考えられた。
一方、人での精神病への関わりを検討するために、覚せい剤精神病患者104名と年齢・性別の一致した正常対象者117名において、ヒトシグマ受容体タイプ1遺伝子の2つの多型(プロモーター領域のGC-241-240TTと、exon1のGln2Pro)を検討した。その結果、プロモーター領域多型の遺伝子頻度、アレル頻度は正常者と覚せい剤精神病患者間で、有意差は昭められず、遺伝子レベルでの変化が覚せい剤精神と相関しないことを明らかにした.

報告書

(4件)
  • 2001 研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (21件)

  • [文献書誌] 氏家 寛: "神経系に作用する薬物マニュアル1998,シグマ受容体"生体の科学. 49. 412-416 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 氏家 寛: "薬物・アルコール関連障害、神経化学的側面"臨床精神医学講座(松下正明編集)中山書店. 8巻. 55-73 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 氏家 寛: "中枢興奮薬による精神障害の生物学的機序"薬物依存研究の最前線(加藤 信, 鈴木 勉, 高田孝二編)星和書店. 31-55 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 氏家 寛: "薬物依存を誘導する遺伝子群の研究"脳の科学. 22. 679-684 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 氏家 寛: "薬物依存と脳内報酬系"薬物依存(精神医学レビュー)、ライフサイエンス社. 34巻. 36-44 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takaki M., et al.: "Increased expression of synaptophysin and stathmin mRNAs after methamphetamin administration in rat brain"Neuroreport. 12. 1055-1060 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. UJIKE: "Drug manual acting in CNS 1998, sigma receptors"Seitai No Kagaku. 49. 412-416 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. UJIKE: "Drug and alchohol related disorders, Neurochemistry"Rinsho-Seisin Igaku Koza. Vol.8. 55-73 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. UJIKE: "Biological basis for psychostimulants-induced mental disorders"Yakubutu Izon Kenkyu No Saizensen. 31-55 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. UJIKE: "A set of genes leading to drug dependence"Nou No Kagaku. 22. 679-684 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. UJIKE: "Drug dependence and rearding systems"Drug dependence, A psychiatric review. Vol.34. 36-44 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M. Takaki: "Increased expression of synaptophysin and stathmin mRNAs after methamphetamine administration in rat brain"Neuroreport. 12. 1055-1060 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 氏家寛: "コカイン依存の分子機構"脳の科学. 22. 403-410 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 氏家寛,GR Uhl: "薬物依存を誘導する遺伝子群の研究"脳の科学. 22. 679-684 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 氏家寛: "薬物依存と脳内報酬系"薬物依存(精神医学レビュー第34号). 36-44 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 氏家 寛: "薬物・アルコール関連障害、神経化学的側面"臨床精神医学講座. 8巻. 55-73 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 氏家 寛、児玉匡史: "逆耐性現象において神経回路網の再構築は生じているのか?"日本神経精神薬理学雑誌. 19. 47-52 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 氏家 寛: "中枢興奮薬による精神障害の生物学的機序"薬物依存研究の最前線. 31-55 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 氏家 寛: "薬物依存の神経科学的機序" 日本アルコール・薬物医学会雑誌. 33. 368-369 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 氏家 寛: "物質依存の仮説,レセプターからみた物質依存" 精神疾患100の仮説・こころの臨床アラカルト. 増刊. 244-248 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 氏家 寛: "神経系に作用する薬物マニュアル1998,シグマ受容体" 生体の科学. 49. 412-416 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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