肝臓でのmTOR制御シグナルのメタボリックシンドロームに及ぼす役割の解明

• 研究課題/領域番号: 15K09407
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宇野 健司 東北大学, 大学病院, 助教 (50596632)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: メタボリックシンドローム / mTOR / 肥満 / 臓器間神経ネットワーク / 糖代謝 / 脂質代謝

研究成果の概要

生体内には、脳を中心とした臓器間神経ネットワークが存在し、代謝の恒常性維持機構としての役割を担うとされる。しかし、過栄養の下では、こうした調節機構の破綻により、メタボリックシンドロームの病態の増悪に繋がることも解明されてきた。
本研究では、三大栄養素であるアミノ酸とその下流のmTOR経路に着目し、組換えアデノウイルスを用いて肝臓でのアミノ酸代謝とmTOR経路を活性化させたマウスを作製した。この検討から、アミノ酸と脂質代謝を繋ぐ新しい調節機構の存在が発見され、その制御には臓器間神経ネットワークが介在していることが解明された。今後は、この新たな栄養素の制御機構を応用すべく、更なる検討が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Serum cystatin C level is associated with carotid arterial wall elasticity in subjects with type 2 diabetes mellitus: A potential marker of early-stage atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko R, Sawada S, Tokita A, Honkura R, Tamura N, Kodama S, Izumi T, Takahashi K, Uno K, Imai J, Yamada T, Miyachi Y, Hasegawa H, Kanai H, Ishigaki Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 139 ページ: 43
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2018.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Olfactory receptors are expressed in pancreatic β-cells and promote glucose-stimulated insulin secretion (2018)
  • 著者名/発表者名: Munakata Y, Yamada T, Imai J, Takahashi K, Tsukita S, Shirai Y, Kodama S, Asai Y, Sugisawa T, Chiba Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Hatakeyama H, Kanzaki M, Miyazaki JI, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1499-1499
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19765-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal signals regulate obesity induced β-cell proliferation by FoxM1 dependent mechanism (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto J, Imai J, Izumi T, Takahashi H, Kawana Y, Takahashi K, Kodama S, Kaneko K, Gao J, Uno K, Sawada S, Asano T, Kalinichenko VV, Susaki EA, Kanzaki M, Ueda HR, Ishigaki Y, Yamada T, Katagiri H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1930-1930
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01869-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] メタボリックシンドロームの病態形成における臓器間神経ネットワークの意義の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司
  • 雑誌名: 東北医学雑誌 巻: 129 ページ: 59-60
  • NAID: 130005276999
• [雑誌論文] ER Stress Protein CHOP Mediates Insulin Resistance by Modulating Adipose Tissue Macrophage Polarity (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Gao J, Ishigaki Y, Kondo K, Sawada S, Izumi T, Uno K, Kaneko K, Tsukita S, Takahashi K, Asao A, Ishii N, Imai J, Yamada T, Oyadomarai S, Katagiri H
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 18 号: 8 ページ: 2045
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.076
  • NAID: 120007001421
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of the Hypoxia Inducible Factor 1α Subunit Pathway in Steatotic Liver Contributes to Formation of Cholesterol Gallstones (2017)
  • 著者名/発表者名: Asai Y, Yamada T, Tsukita S, Takahashi K, Maekawa M, Honma M, Ikeda M, Murakami K, Munakata Y, Shirai Y, Kodama S, Sugisawa T, Chiba Y, Kondo Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Imai J, Nakamura Y, Yamaguchi H, Tanaka K, Sasano H, Mano N, Ueno Y, Shimosegawa T, Katagiri H
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 152 号: 6 ページ: 1521
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNAs 106b and 222 Improve Hyperglycemia in a Mouse Model of Insulin-Deficient Diabetes via Pancreatic β-Cell Proliferation (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukita S, Yamada T, Takahashi K, Munakata Y, Hosaka S, Takahashi H, Gao J, Shirai Y, Kodama S, Asai Y, Sugisawa T, Chiba Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Imai J, Katagiri H
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 15 ページ: 163
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.12.002
  • NAID: 130007811669
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/297babbe-b305-4608-9a87-29fa0a000d06
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the interorgan neuronal network in the development of metabolic syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenji Uno
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 7 ページ: 205-211
  • NAID: 130005276999
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] メタボリックシンドロームの病態形成における臓器間神経ネットワークの意義の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司
  • 雑誌名: 糖尿病 巻: 59 号: 10 ページ: 700-702
  • DOI: 10.11213/tonyobyo.59.700
  • NAID: 130005276999
  • ISSN: 0021-437X, 1881-588X
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 臓器連関のフォロンティア (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司、片桐秀樹
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 27 ページ: 331-336
• [雑誌論文] Dapagliflozin, a sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, acutely reduces energy expenditure in BAT via neural signals in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Chiba, Tetsuya Yamada, Sohei Tsukita, Kei Takahashi, Yuichiro Munakata, Yuta Shirai, Shinjiro Kodama, Yoichiro Asai, Takashi Sugisawa, Kenji Uno, Shojiro Sawada, Junta Imai, Kazuhiro Nakamura, Hideki Katagiri
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 号: 3 ページ: e0150756-e0150756
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150756
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] メタボリックインフォメーションハイウェイ (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司，片桐秀樹
  • 雑誌名: 新時代の臨床糖尿病学 (上) 巻: 74 ページ: 193-197
• [雑誌論文] A hepatic amino acid/mTOR/S6K-dependent signalling pathway modulates systemic lipid metabolism via neuronal signals (2015)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai J, Hasegawa Y, Sawada S, Kaneko K, Ono H, Asano T, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 7940-7940
  • DOI: 10.1038/ncomms8940
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impacts of the Great East Japan Earthquake on diabetic patients (2015)
  • 著者名/発表者名: anaka M, Imai J, Satoh M, Hashimoto T, Izumi T, Sawada S, Uno K, Hasegawa Y, Kaneko K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai Y and Katagiri H.
  • 雑誌名: J Diabetes Invest. 巻: 6 号: 5 ページ: 577
  • DOI: 10.1111/jdi.12336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 臓器連関による糖・脂質代謝調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司，片桐秀樹
  • 雑誌名: 細胞 巻: 47 ページ: 12-15
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）における肝インス リンシグナル関連遺伝子の発現解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 澤田正二郎，本間緑，上野義之，村上圭吾，山田哲也， 高俊弘，児玉慎二郎，井泉知仁，高橋圭，突田壮平， 宇野健司，今井淳太，嘉数英二，近藤泰輝，水野恵， 川岸直樹，下瀬川徹，片桐秀樹
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 動悸を主訴に受診した劇症1型糖尿病の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中島健子, 佐竹千尋, 児玉慎二郎, 金子礼, 木幡将人, 穂坂真一郎, 宇野健司, 澤田正二郎, 今井淳太, 山田哲也, 片桐秀樹
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第55回東北地方会
• [学会発表] 妊娠中に糖尿病ケトアシドーシスに陥った2型糖尿病の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 澤田正二郎, 遠藤彰, 穂坂真一郎, 浅井洋一郎, 宇野健司, 今井淳太, 山田哲也, 片桐秀樹
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第55回東北地方会
• [学会発表] 両側感音性難聴出現を契機に確定診断に至った孤発性ミトコンドリア糖尿病（MDM） (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木結萌子, 児玉慎二郎, 大嶽苑子, 金子礼, 菅原裕人, 清家準朗, 宇野健司, 澤田正二郎, 今井淳太, 山田哲也, 片桐秀樹
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第55回東北地方会
• [学会発表] 肥満における臓器間神経ネットワーク機構の発見とメタボリックシンドローム発症機序の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京（東京ファッションタウン）
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器間神経ネットワークが担う新たな栄養素間ネットワーク機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司、片桐秀樹
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京（東京ファッションタウン）
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器間神経ネットワークが有するメタボリックシンドローム発症機序 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司、片桐秀樹
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台（仙台国際センター）
  • 年月日: 2016-09-30
  • 招待講演
• [学会発表] メタボリックシンドロームの病態形成における臓器間神経ネットワークの意義の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都（国立京都国際会館）
  • 年月日: 2016-05-19
  • 招待講演
• [学会発表] 嗅覚受容体は膵β細胞に発現しグルコース応答性インスリン分泌を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 宗像佑一郎, 山田哲也, 今井淳太, 突田壮平, 高橋圭, 白井勇太, 児玉慎二郎, 浅井洋一郎, 椙澤貴志, 千葉弓子, 高橋広延, 穂坂真一郎, 井泉知仁, 高俊弘, 宇野健司, 澤田正二郎, 畠山裕康, 神崎展, 宮崎純一, 片桐秀樹
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都（国立京都国際会館）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Neuronal network from the liver regulates systemic lipid metabolism (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenji Uno, Hideki Katagiri
  • 学会等名: The 93rd Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-03-22
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質代謝を調節する肝からの新たな臓器間神経ネットワーク (2015)
  • 著者名/発表者名: 宇野 健司、片桐 秀樹
  • 学会等名: 心血管代謝週間2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
  • 招待講演
• [学会発表] ERストレスタンパクCHOPは脂肪組織マクロファージ極性変化を介してインスリン抵抗性を調節する (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 亨, 高 俊弘, 石垣 泰, 澤田 正二郎, 近藤 敬一, 井泉 知仁, 高橋 圭, 突田 壮平, 宇野 健司, 今井 淳太, 山田 哲也, 片桐 秀樹
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Neuronal signals from the hepatic amino acid/mTOR/S6K pathway regulates systemic lipid metabolism (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenji Uno, Hideki Katagiri
  • 学会等名: 75th Scientific Sessions, American Diabetes Association
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2015-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] オクタン酸はG蛋白共役型受容体を介してグルコース応答性インスリン分泌を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 宗像 佑一郎, 山田 哲也, 今井 淳太, 突田 壮平, 高橋 圭, 白井 勇太, 児玉 慎二郎, 浅井 洋一郎, 椙澤 貴志, 千葉 弓子, 高橋 広延, 近藤 敬一, 高 俊弘, 金子 慶三, 宇野 健司, 澤田 正二郎, 宮崎 純一, 岡 芳知, 片桐 秀樹
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 1型糖尿病における細小血管合併症と血糖変動の関連性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 澤田 正二郎, 鴇田 藍, 本蔵 理恵子, 金子 礼, 高橋 圭, 突田 壮平, 近藤 敬一, 金子 慶三, 宇野 健司, 今井 淳太, 山田 哲也, 片桐 秀樹
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 小胞体ストレスタンパクCHOPは脂肪組織マクロファージ極性変化を介してインスリン抵抗性を調節する (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 亨, Junhong Gao, 石垣 泰, 澤田 正二郎, 近藤 敬一, 井泉 知仁, 高橋 圭, 突田 壮平, 金子 慶三, 宇野 健司, 今井 淳太, 山田 哲也, 片桐 秀樹
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [図書] プラクティス・セレクション 糖尿病医療を志す 先達から若き人へ贈る言葉129 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司
  • 総ページ数: 288
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
  • ISBN: 9784263236499
• [図書] 臓器間神経ネットワークを介した栄養素の代謝調節機構 別冊「医学のあゆみ」病態栄養学UPDATE (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司、片桐秀樹
  • 総ページ数: 144
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] プラクティス・セレクション 糖尿病医療を志す 先達から若き人へ贈る言葉129 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司
  • 総ページ数: 288
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 「解明」から「制御」へ 肥満症のメディカルサイエンス (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司, 片桐秀樹
  • 総ページ数: 212
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 腎・高血圧の最新治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司, 片桐秀樹
  • 総ページ数: 52
  • 出版者: フジメディカル出版