iPS心筋の臨床応用へ向けた造腫瘍性回避技術の新規開発

• 研究課題/領域番号: 15K10211
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 心臓血管外科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 増田 茂夫 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (10396749)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ヒトiPS細胞 / 造腫瘍性 / 未分化細胞除去 / 分子標的治療薬

研究成果の概要

ヒトiPS細胞を利用した再生医療の実現に際し、安全性担保、特に腫瘍形成回避が必要条件となる。本研究ではiPS細胞由来未分化細胞除去を目的とした。まずヒトiPS細胞を対象にEpigenetic修飾薬であるBET阻害剤(JQ1)を添加したところ、同剤が強力なNanog阻害剤として作用することを確認した。次にヒトiPS由来心筋細胞をin vitroで同Nanog阻害剤処理したところ、残存未分化細胞が効率的に除去された。さらにCDK阻害剤 (CDK9 or CDK1阻害剤)がBET阻害剤と共に相乗効果を呈することを見出した。今後“ヒトiPS細胞”を対象とした分子標的治療薬としての可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Pivotal role of non-cardiomyocytes in electromechanical and therapeutic potential of induced pluripotent stem cell-derived engineered cardiac tissue. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iseoka H, Miyagawa S, Fukushima S, Saito A, Masuda S, Yajima S, Ito E, Sougawa N, Takeda M, Harada A, Lee JK, Sawa Y.
  • 雑誌名: Tissue Eng Part A. 巻: 24(3-4) 号: 3-4 ページ: 287-300
  • DOI: 10.1089/ten.tea.2016.0535
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Atherosclerosis: Caused by Mutated Old Blood Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda S.
  • 雑誌名: Ann Cardiol Cardiovasc Med. 巻: 1(1) ページ: 1002-1002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of PCSK9. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Miyagawa S, Sawa Y.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 376(18) 号: 18 ページ: e38-e38
  • DOI: 10.1056/nejmc1703361
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Correspondence: A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of PCSK9. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Miyagawa S, Sawa Y.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Expandable progenitors from induced pluripotent stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Miyagawa S, Fukushima S, Nakamura T, Khurram MA, Ishikawa T, Saito A, Sawa Y.
  • 雑誌名: Nature Rev Cardiol. 巻: 13(10) 号: 10 ページ: 574-574
  • DOI: 10.1038/nrcardio.2016.129
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Brentuximab vedotin for CD30-positive tumours. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Miyagawa S, Nakamura T, Khurram MA, Sawa Y.
  • 雑誌名: Lancet Oncol. 巻: 17(9) 号: 9 ページ: e371-e371
  • DOI: 10.1016/s1470-2045(16)30404-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Teratocarcinomas Arising from Allogeneic Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiac Tissue Constructs Provoked Host Immune Rejection in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawamura A, Miyagawa S, Fukushima S, Kawamura T, Kashiyama N, Ito E, Watabe T, Masuda S, Toda K, Hatazawa J, Morii E, Sawa Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 29 号: 1 ページ: 22130-22130
  • DOI: 10.1038/srep19464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Building a new treatment for heart failure-Transplantation of Induced Pluripotent Stem Cell-derived Cells into the Heart. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa S, Fukushima S, Imanishi Y, Kawamura T, Mochizuki-Oda N, Masuda S, Sawa Y.
  • 雑誌名: Curr Gene Ther. 巻: 16(1) ページ: 5-13
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CD30-targeting immunoconjugates and bystander effects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Miyagawa S, Sougawa N, Sawa Y.
  • 雑誌名: Nat Rev Clin Oncol. 巻: 12(4) 号: 4 ページ: 245-245
  • DOI: 10.1038/nrclinonc.2014.159-c1
  • 国際共著
• [雑誌論文] Eliminating residual iPS cells for safety in clinical application. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Miyagawa S, Fukushima S, Sougawa N, Okimoto K, Tada C, Saito A, Sawa Y.
  • 雑誌名: Protein Cell. 巻: 6(7) 号: 7 ページ: 469-471
  • DOI: 10.1007/s13238-015-0170-4
  • 国際共著
• [学会発表] Novel PROTAC-induced BET Protein Degradation is Potent in Ex Vivo Purging of Tumorigenic Cells from iPSC-derived Cardiomyocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Miyagawa S, Kawaguchi K, Nishitani M, Ishikawa T, Saito A, Sawa Y.
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会学術総会
• [学会発表] Novel Factors that Evaluate Safety in iPSC-derived Cardiomyocytes Contaminated with Tumorigenic Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Miyagawa S, Nishitani M, Kawaguchi K, Ishikawa T, Saito A, Sawa Y.
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会学術総会
• [学会発表] Eliminating Residual Undifferentiated Cells from iPSC-derived Cardiomyocytes by Heat Shock Protein 90 Inhibitors in Collaboration with Proteasome Inhibitor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Miyagawa S, Nishitani M, Kawaguchi K, Ishikawa T, Saito A, Sawa Y.
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会学術総会
• [学会発表] BET Protein Antagonist is Potent in Eliminating Residual Undifferentiated Cells from Human iPS-derived Cardiomyocytes in Synergy with CDK Inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Masuda, Shigeru Miyagawa, Satsuki Fukushima, Terumi Nakamura, Kohei Kawaguchi, Tsuyoshi Ishikawa, Atsuhiro Saito, Yoshiki Sawa
  • 学会等名: 第80回 日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Heat shock protein 90 (HSP90)阻害剤を用いたヒトiPS由来未分化細胞除去の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増田 茂夫、宮川 繁、Maaz Asher Khurram、福嶌 五月、中村 照美、川口 耕平、石川 烈、齋藤 充弘、澤 芳樹
  • 学会等名: 第16回 日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-07
• [学会発表] Eliminating Residual Undifferentiated Cells from Human iPS-derived Products by Heat Shock Protein 90 Inhibitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Miyagawa S, Khurram MA, Kawaguchi K, Ishikawa T, Saito A, Sawa Y.
  • 学会等名: 15th International Society for Stem Cell Research: Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Novel Candidate Markers for Evaluating Safety in iPSC-derived Cardiomyocytes Contaminated with Tumorigenic Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Miyagawa S, Nakamura T, Nishitani M, Kawaguchi K, Ishikawa T, Saito A, Sawa Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] BET Protein Antagonist is Potent in Eliminating Residual Undifferentiated Cells from Human iPS-derived Cardiomyocytes in Synergy with CDK Inhibitors (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Masuda, Shigeru Miyagawa, Satsuki Fukushima, Kaori Okimoto, Chika Tada, Yumi Ueda, Kohei Kawaguchi, Atsuhiro Saito, Yoshiki Sawa
  • 学会等名: 14th International Society for Stem Cell Research: Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2016-06-22
  • 国際学会
• [学会発表] 教育セッション(5) 幹細胞を用いた心不全科学 「iPS細胞の腫瘍原性」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 増田 茂夫、宮川 繁、福嶌 五月、澤 芳樹
  • 学会等名: 第19回 日本心不全学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] DRUG RE-POSITIONING ENABLES ELIMINATION OF UNDIFFERENTIATED CELLS IN CLINICAL APPLICATION OF IPS CELLS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Miyagawa S, Fukushima S, Okimoto K, Ueda Y, Kawaguchi K, Mori D, Kawamura A, Ito E, Sougawa N, Imanishi Y, Saito A, Sawa Y.
  • 学会等名: 13th International Society for Stem Cell Research: Annual Meeting
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2015-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] Drug Re-positioning Enables Elimination of Undifferentiated Cells in Clinical Application of iPS Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Miyagawa S, Fukushima S, Ueda Y, Kawaguchi K , Saito A, Sawa Y.
  • 学会等名: 第79回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24
• [図書] 腫瘍内科 「Notchシグナル阻害剤」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田茂夫
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 日本再生医療学会雑誌 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増田茂夫、宮川繁、澤芳樹
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779219993
• [図書] Ex vivo Purging of Residual iPS Cells for Safer Clinical Application. (Chapter 6) (pp.117-126) In: Advances in Medicine and Biology (Volume 108), Leon V. Berhardt, ed. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda S
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: Nova Publishers
• [図書] がん分子標的治療 「Notchシグナル関連腫瘍に対する分子標的治療の進捗」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 増田茂夫
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 医学のあゆみ 「Chemical iPS細胞の展望」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 増田茂夫、澤芳樹
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社