リコンビナントインブレッド系マウスを用いた膠原病治療反応多様性の解析

• 研究課題/領域番号: 16K08735
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 宮崎 龍彦 岐阜大学, 医学部附属病院, 准教授 (80239384)
• 研究協力者: 酒々井 夏子 ; 小林 一博 ; 野田 塔子 ; グレーネ ヘルマン・ヨゼフ
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 病理学 / ゲノム / 薬剤反応性 / 炎症・膠原病 / モデル動物 / オステオオンチン / オステオポンチン / 蛋白アナログ

研究成果の概要

膠原病治療反応多様性モデルを確立するため、膠原病モデルリコンビナントインブレッド系マウス、MXH/lpr系マウスの繁殖および凍結受精卵からの復帰を行い実験に使用するマウスを確保した。Opnおよび自己抗原阻害蛋白のうちOpnとの結合エピトープを含む蛋白を解析し、コムギ胚芽系無細胞蛋白合成システムで合成した。in vitroでの解析と並行して、リンパ系投与によるドラッグデリバリーシステム（DDS)の開発を行った。主に糸球体腎炎の抑制を指標に蛋白投与および治療コントロールとしてシクロフォスファミド投与する実験を行い、DDSを確立するとともに、治療効果を確認し、有害事象の解析も行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、多因子疾患である膠原病の治療多様性モデルが確立し、新薬開発等における実験モデルとして有用であることが明らかとなった。
また、膠原病治療のためのリンパ節への薬剤投与という新たなdrug delivery systemの開発を果たし得た。
さらに、Opnの多型部位阻害蛋白の開発は、膠原病治療の新たな治療戦略につながる大きなシーズとなった。今後さらに蛋白製剤の低分子化をすすめ、治療薬として実用化できる方策を進めることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] German Cancer Research Center/Ruprecht-Karl University of Heidelberg(ドイツ)
• [国際共同研究] ドイツ国立癌研究所（DKFZ)(ドイツ)
• [雑誌論文] A Review of HPV-Related Head and Neck Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Kazuhiro、Hisamatsu Kenji、Suzui Natsuko、Hara Akira、Tomita Hiroyuki、Miyazaki Tatsuhiko
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 7 号: 9 ページ: 241-241
  • DOI: 10.3390/jcm7090241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【血管炎(第2版)-基礎と臨床のクロストーク-】 最新の研究トピックス 基礎研究の進歩 巨細胞性動脈炎におけるGalectin-3の病理学的・臨床病理学的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮崎龍彦
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 76 ページ: 456-460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Strain differences in the proteome of dioxin-sensitive and -resistant mice treated with 2,3,7,8-tetrabromodibenzo-p-dioxin (2017)
  • 著者名/発表者名: Nguyen, H.T., Lauan Tsuchiya, M.C., Yoo, J., Iida, M., Agusa, T., Hirano, M., Kim, E.-Y., Miyazaki, T., Nose, M., Iwata, H.
  • 雑誌名: Archives of Toxicology 巻: 4 号: 4 ページ: 1763-1782
  • DOI: 10.1007/s00204-016-1834-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating fibronectin contributes to mesangial expansion in a murine model of type 1 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Klemis, V. Ghura, H. Federico, G. Wurfel, C. Bentmann, A. Gretz, N. Miyazaki, T. Grone, H. J. Nakchbandi, I. A.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 91 号: 6 ページ: 1374-1385
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.12.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-alcoholic steatohepatitis-related liver tumorigenesis is suppressed in mice lacking hepatic retinoid storage (2017)
  • 著者名/発表者名: Ideta, T. Shirakami, Y. Ohnishi, M. Maruta, A. Obara, K. Miyazaki, T. Kochi, T. Sakai, H. Tomita, H. Tanaka, T. Blaner, W. S. Shimizu, M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 41 ページ: 70695-70706
  • DOI: 10.18632/oncotarget.19978
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TAFRO syndrome: 2 cases and review of the literature (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawashima, M. Usui, T. Okada, H. Mori, I. Yamauchi, M. Ikeda, T. Kajita, K. Kito, Y. Miyazaki, T. Fujioka, K. Ishizuka, T. Morita, H.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 27 号: 6 ページ: 1093-1097
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1059982
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced dendritic cells and regulatory T cells in the dermis of porokeratosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama Kanako、Mizutani Yoko、Takahashi Tomoko、Shu En、Kanoh Hiroyuki、Miyazaki Tatsuhiko、Seishima Mariko
  • 雑誌名: Archives of Dermatological Research 巻: 309 号: 9 ページ: 749-756
  • DOI: 10.1007/s00403-017-1779-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promotion of cell proliferation by the proto-oncogene DEK enhances oral squamous cell carcinogenesis through field cancerization (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, T. Tomita, H. Hirata, A. Ishida, K. Hisamatsu, K. Hatano, Y. Kanayama, T. Niwa, A. Noguchi, K. Kato, K. Miyazaki, T. Tanaka, T. Shibata, T. Hara, A.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 6 号: 10 ページ: 2424-2439
  • DOI: 10.1002/cam4.1157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Galectin-3 expression in hippocampal CA2 following transient forebrain ischemia and its inhibition by hypothermia or antiapoptotic agents. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisamatsu K, Niwa M, Kobayashi K, Miyazaki T, Hirata A, Hatano Y, Tomita H, Hara A. Galectin-3 expression in hippocampal CA2 following transient forebrain ischemia and its inhibition by hypothermia or antiapoptotic agents.
  • 雑誌名: Neuroreport. 巻: 27 号: 5 ページ: 311-317
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000000538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 「特集/ANCA関連血管炎-最近の話題-」に寄せる 膠原病疾患モデル組換え近交系マウスを用いた膠原病治療法の開発. (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮崎龍彦
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 36 ページ: 465-469
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Implication of survivin+ cells in the dermal lesions of autoimmune diseases including systemic sclerosis and lupus erythematosus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsuhiko Miyazaki
  • 学会等名: The 18th German-Japan Society of Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] 病原性自己抗体と腎・血管障害 抗リン脂質抗体と抗リン脂質抗体症候群 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 龍彦, 小林 一博, 久松 憲治, 浅野 奈美, 松本 宗和, 酒々井 夏子
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 組換え近交系膠原病マウスを用いた糸球体腎炎・血管炎に対する萌芽的ドラッグデリバリー治療モデル (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林 一博, 酒々井 夏子, 浅野 奈美, 久松 憲治, 松本 宗和, 宮崎 龍彦
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 組換え近交系膠原病モデルマウスを用いた血管炎感受性遺伝因子の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 龍彦, 小林 一博, 久松憲治, 酒々井 夏子
  • 学会等名: 第１回血管炎病因・病態研究会
• [学会発表] Analyses of responsible genetic factors for systemic vasculitides using recombinant inbred collagen disease model mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T., Noguchi K., Kobayashi K., Suzui N., Hara A.
  • 学会等名: The 18th International Vasculitis & ANCA Workshop 2017
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2017-03-25
  • 国際学会
• [学会発表] 組換え近交系膠原病マウスを用いた糸球体腎炎の萌芽的治療モデル (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮崎, 龍彦 小林, 一博 酒々井, 夏子 野口, 慶
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 組換え近交系膠原病モデルマウスを用いた全身性血管炎感受性遺伝因子の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 龍彦,小林 一博, 野口 慶, 酒々井 夏子, 原 明
  • 学会等名: 第37会日本川崎病学会・学術集会
• [学会発表] 遺伝子組換えから病態へのアプローチ 自己免疫病モデル組換え近交系マウスを用いた疾患感受性因子の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮崎龍彦, 小林一博, 酒々井夏子, 齊郷智恵美, 能勢眞人
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-05-12
  • 招待講演
• [学会発表] 血管炎の組織学的診断マーカーの探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮崎龍彦, 小林一博, 酒々井夏子, 齊郷智恵美
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-05-12
  • 招待講演
• [図書] 組織細胞化学2018 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮崎龍彦
  • 総ページ数: 232
  • 出版者: 日本組織細胞化学会
• [図書] The Question of Caffeine (Latosinska, J.N. Latosinska, M. ed.) (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T. Nakata, H. Kato, K.
  • 総ページ数: 170
  • 出版者: Intech
  • ISBN: 9789535132738
• [図書] 組織細胞化学2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮崎龍彦
  • 総ページ数: 214
  • 出版者: 日本組織細胞化学会
• [図書] はじめの一歩の病理学 （深山正久 編） (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮崎龍彦
  • 総ページ数: 278
  • 出版者: 羊土社
• [図書] ANCA関連血管炎診療ガイドライン (2017)
  • 著者名/発表者名: 有村義宏, 針谷正祥, 本間栄, 山縣邦弘, 宮崎龍彦, 天野宏一, 石津明洋 他
  • 総ページ数: 180
  • 出版者: 診断と治療社