抗HMGB1単クローン抗体による出血性脳卒中の治療薬可能性の検討

• 研究課題/領域番号: 16K08909
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 劉 克約 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 非常勤研究員 (40432637)
• 研究分担者: 西堀 正洋 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (50135943)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 出血性脳卒中 / 血液脳関門 / 遅発性血管攣縮 / 抗体医薬 / HMGB1 / 脳内出血 / 硬膜下出血 / 脳血管攣縮 / 脳出血 / 硬膜外出血 / 薬物治療学

研究成果の概要

HMGB1は、壊死細胞核から細胞外へ放出されるサイトカイン分子である。我々は、HMGB1を標的とする抗体医薬を発想し、脳出血、硬膜下出血動物モデルを用いて、抗HMGB1抗体の劇的な脳出血後遅発性脳損傷及び脳血管攣縮の抑制作用を明らかにした。HMGB1の放出によって、脳出血誘発性の二次炎症反応に関連することが確認された。硬膜下出血における血管壁の平滑筋細胞から放出されたHMGB1 の働きで血管の収縮を誘導する受容体の発現量が上昇することを示した。抗HMGB1抗体はBBB構造・機能の保護を中心として多数の炎症応答反応を抑制することで、出血性脳卒中の脳障害の進行を止め、脳を保護したことを解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、出血性脳障害のメカニズムに、障害によって細胞内から放出されるタンパク質HMGB1が関与することを明らかにした。更に、出血性脳障害の早期における抗HMGB1抗体の優れた治療効果が確認された。出血性脳卒中は死亡率が高く、後遺症も重篤です。特にくも膜下出血を引き起こす遅発性血管攣縮が重大な後遺症の原因となることが多い。これまで、脳内出血による神経、血管障害を抑制する薬物は開発されておらず、抗HMGB1抗体による治療法は実用化に向けた研究が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The C‐terminal region of tumor necrosis factor like weak inducer of apoptosis is required for interaction with advanced glycation end products (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Masahiro、Toyomura Takao、Wake Hidenori、Liu Keyue、Teshigawara Kiyoshi、Takahashi Hideo、Nishibori Masahiro、Mori Shuji
  • 雑誌名: Biotechnology and Applied Biochemistry 巻: 66 号: 2 ページ: 254-260
  • DOI: 10.1002/bab.1706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histidine-Rich Glycoprotein Suppresses Hyperinflammatory Responses of Lung in a Severe Acute Pancreatitis Mouse Model (2018)
  • 著者名/発表者名: Terao K, Wake H, Adachi N, Liu K, Teshigawara K, Takahashi H, Mori S, Nishibori M
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 47 号: 9 ページ: 1156-1164
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000001153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inter-α inhibitor proteins maintain neutrophils in a resting state by regulating shape and reducing ROS production. (2018)
  • 著者名/発表者名: Htwe SS, Wake H, Liu K, Teshigawara K, Stonestreet BS, Lim YP, Nishibori M.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 2(15) 号: 15 ページ: 1923-1934
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018018986
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evidence of a role for spinal HMGB1 in ischemic stress-induced mechanical allodynia in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuura W, Harada S, Liu K, Nishibori M, Tokuyama S.
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 15;1689 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2018.02.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic potential of an anti-high mobility group box-1 monoclonal antibody in epilepsy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhao J, Wang Y, Xu C, Liu K, Wang Y, Chen L, Wu X, Gao F, Guo Y, Zhu J, Wang S, Nishibori M, Chen Z.
  • 雑誌名: Brain Behavior and Immunity 巻: 64 ページ: 308-319
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2017.02.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metformin Directly Binds the Alarmin HMGB1 and Inhibits its Proinflammatory Activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi T, Sakata N, Narumi Y, Kimura T, Hayashi T, Nagano K, Liu K, Nishibori M, Tsukita S, Yamada T, Katagiri H, Shirakawa R, Horiuchi H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 印刷中 号: 20 ページ: 8436-8446
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.769380
  • NAID: 120006331939
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-high mobility group box-1 (HMGB1) antibody inhibits hemorrhage-induced brain injury and improved neurological deficits in rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang D, Liu K, Wake H, Teshigawara K, Mori S, Nishibori M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7:46243. 号: 1 ページ: 46243-46243
  • DOI: 10.1038/srep46243
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic effects of anti-HMGB1 monoclonal antibody on pilocarpine-induced status epilepticus in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fu L, Liu K, Wake H, Teshigawara K, Yoshino T, Takahashi H, Mori S, Nishibori M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7(1):1179. 号: 1 ページ: 1179-1179
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01325-y
  • NAID: 130007901378
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced glycation end products attenuate the function of tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis to regulate the inflammatory response (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Toyomura T, Wake H, Liu K, Teshigawara K, Takahashi H, Nishibori M, Mori S
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biochemistry 巻: 印刷中 号: 1-2 ページ: 153-162
  • DOI: 10.1007/s11010-017-3045-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-high Mobility Group Box 1 Antibody Ameliorates Albuminuria in MRL/lpr Lupus-Prone Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Watanabe KS, Liu K, Hiramatsu S, Zeggar S, Katsuyama E, Tatebe N, Akahoshi A, Takenaka F, Hanada T, Akehi M, Sasaki T, Sada KE, Matsuura E, Nishibori M, Wada J.
  • 雑誌名: Molecular Therapy - Methods & Clinical Development 巻: 6 ページ: 31-39
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2017.05.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophage-derived HMGB1 as a Pain Mediator in the Early Stage of Acute Pancreatitis in Mice: Targeting RAGE and CXCL12/CXCR4 Axis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Irie Y, Tsubota M, Ishikura H, Sekiguchi F, Terada Y, Tsujiuchi T, Liu K, Nishibori M, Kawabata A.
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmune Pharmacology 巻: 12 号: 4 ページ: 693-707
  • DOI: 10.1007/s11481-017-9757-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The specific localization of advanced glycation end-products (AGEs) in rat pancreatic islets. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morioka Y, Teshigawara K, Tomono Y, Wang D, Izushi Y, Wake H, Liu K, Takahashi HK, Mori S, Nishibori M.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 134(4) 号: 4 ページ: 218-224
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.07.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phagocytosis of Advanced Glycation End Products (AGEs) in Macrophages Induces Cell Apoptosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Gao Y, Wake H, Morioka Y, Liu K, Teshigawara K, Shibuya M, Zhou J, Mori S, Takahashi H, Nishibori M.
  • 雑誌名: Oxid Med Cell Longev. 巻: 2017:8419035 号: 1 ページ: 8419035-8419035
  • DOI: 10.1155/2017/8419035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-high mobility group box-1 (HMGB1) antibody attenuates delayed cerebral vasospasm and brain injury after subarachnoid hemorrhage in rats (2016)
  • 著者名/発表者名: Haruma J, Teshigawara K, Hishikawa T, Wang D, Liu K, Wake H, Mori S, Takahashi HK, Sugiu K, Date I, Nishibori M.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 6 号: 1 ページ: 37755-37768
  • DOI: 10.1038/srep37755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of high mobility group box 1 in the development and maintenance of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in rats (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida, T., Tsubota, M., Kawaishi, Y., Yamanishi, H., Kawakami, N., Sekiguchi, F., Ishikura, H., Liu, K., Nishibori, M., Kawabata, A.
  • 雑誌名: Toxocology 巻: 365 ページ: 48-58
  • DOI: 10.1016/j.tox.2016.07.016
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible involvement of the HMGB1/RAGE signaling mechanism in the induction of central post-stroke pain induced by acute global cerebral ischemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada S, Matsuura W, Liu K, Nishibori M, Tokuyama S.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1646 ページ: 433-440
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2016.06.028
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HMGB1 Translocation After Ischemia in the Ovine Fetal Brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Klufas D, Manalo K, Adjepong K, Davidson JO, Wassink G, Bennet L, Gunn AJ, Stopa EG, Liu K, Nishibori M, Stonestreet BS.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol. 巻: 75(6) 号: 6 ページ: 527-538
  • DOI: 10.1093/jnen/nlw030
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Peripheral HMGB1-induced hyperalgesia in mice: redox state-dependent distinct roles of RAGE and TLR4 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamasoba, D., Tsubota, M., Domoto, R., Sekiguchi, F., Nishikawa, H., Liu, K., Nishibori, M., Ishikura, H., Yamamoto, T., Taga, A., Kawabata, A.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 130 号: 2 ページ: 139-142
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2016.01.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Anti-high mobility group box-1 antibody therapy might prevent cognitive dysfunction after traumatic brain injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuma Y, Liu K, Wake H, Teshigawara K, Mori S, Takahashi HK, Hirotsune N, Nishino S, Nishibori M.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] The analysis of anxiety-and depression-related behaviors in neuropathic pain of mice possible involvement of brain inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisaoka-Nakashima K, Tomimura Y, Yoshii T, Zhang FF, Nakamura Y, Liu K, Nishibori M, Nakata Y, Morioka N.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic effects of anti-HMGB1 monoclonal antibody on pilocarpine-induced status epilepticus in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishibori M, Fu L, Wake H, Wang D, Teshigawara K, Liu K, Takahashi HK, Mori S.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Specific action mediated by spinal HMGB1 receptors in the induction of central post-stroke pain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuura W, Harada S, Liu K, Nishibori M, Tokuyama S.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-HMGB1 mAb therapy for intracerebral hemorrhage-induced brain injury in rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang D, Liu K, Wake H, Teshigawara K, Mori S, Nishibori M.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] HMGB1 translocation induced by histamine in vascular endothelial cells in vitro (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishibori M, Gao S, Gao Y, Wake H, Liu K, Teshigawara K, Mori S.
  • 学会等名: World Histamine Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 脊椎HMGB1関連受容体/グリア細胞/NOSシグナルを介する脳卒中後疼痛の発現機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松浦渉、原田慎一、劉克約、西堀正洋、徳山尚吾
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 脳卒中後疼痛に対する脊髄HMGB1およびその関連受容体の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松浦歩、原田慎一、劉克約、西堀正洋、徳山尚吾
  • 学会等名: 第133回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 抗HMGB1抗体による脳内出血の治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 王登莉、劉克約、和氣秀徳、勅使川原匡、森秀治、西堀正洋
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] 炎症惹起因子HMGB1の糖代謝制御に対する生理的役割の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 兼森玄、勅使川原匡、劉克約、和氣秀徳、王登莉、髙橋英夫、森秀治、西堀正洋
  • 学会等名: 第134回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] Anti-HMGB1 therapy for intracerebral hemorrhage (2017)
  • 著者名/発表者名: 王登莉、劉克約、和氣秀徳、勅使川原匡、森秀治、西堀正洋
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Role of spinal high mobility group box-1 associated receptors in the induction of central post-stroke pain and the involvement of glia cells in this mechanism (2017)
  • 著者名/発表者名: 松浦渉、原田慎一、劉克約、西堀正洋、徳山尚吾
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] 脳卒中後疼痛における脊髄のhigh mobility group box-1/nitiric oxide synthetaseシグナルの関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松浦渉、原田慎一、劉克約、西堀正洋、徳山尚吾
  • 学会等名: 第131回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 抗HMGB1抗体はマウスのピロカルピン誘発痙攣におけるBBB破綻と脳内炎症からマウスを保護する (2017)
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋、富麗、劉克約、和氣秀徳、高橋英夫、森秀治
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] 神経障害性疼痛モデルマウスにおけるうつ様行動とHMGB1発現解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 富村昌暉、中島一恵、吉井稔紀、張 芳芳、劉 克約、西堀正洋、仲田義啓、森岡徳光
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 脊髄後角におけるHMGB1 による疼痛惹起メカニズムに対するIL-1βの関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮内一希、張 芳芳、中島一恵、劉 克約、西堀正洋、仲田義啓、森岡徳光
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 脳卒中後疼痛に対する脊髄HMGB1関連受容体シグナルおよびグリア細胞の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松浦歩、原田慎一、劉克約、西堀正洋、徳山尚吾
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] メトホルミンはHMGB1 に直接結合しその炎症促進作用を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂田菜摘、堀内崇弘、鳴海善洋、木村朋寛、林隆史、長野圭介、劉克約、西堀正洋、突田壮平、山田哲也、片桐秀樹、白川龍太郎、堀内久徳
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 脊椎HMGB1関連受容体/グリア細胞/NOSシグナルを介する脳卒中後疼痛の発現機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松浦渉、原田慎一、劉克約、西堀正洋、徳山尚吾
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] ラット脳内出血モデルにおける2次性炎症反応と抗HMGB1抗体効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋、王登莉、劉克約、和氣秀徳、勅使川原匡、森秀治
  • 学会等名: 第37回日本炎症・再生医学会，京都，2016
  • 発表場所: 京都市勧業館みやこめっせ
• [学会発表] Anti-HMGB1 mAb attenuates cerebral vasospasm and brain injury after subarachnoid hemorrhage in rats (2016)
  • 著者名/発表者名: 勅使川原匡、春間純、菱川朋人、王登莉、劉克約、和氣秀徳、森秀治、高橋英夫、杉生憲志、伊達勲、西堀正洋
  • 学会等名: 第130会日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都大学百周年時計台記念館
• [備考] 脳虚血におけるHMGB1の動態と虚血性脳障害に対する抗HMGB1抗体の効果
  • URL: http://www.okayama-u.ac.jp/user/pharmaco/research.html