酵素反応の遷移状態構造を時間依存的に安定化する阻害薬の創製

• 研究課題/領域番号: 16KT0060
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 特設分野
• 研究分野: 遷移状態制御
• 研究機関: 大阪大学 (2019-2020); 京都府立医科大学 (2016-2018)
• 研究代表者: 鈴木 孝禎 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (90372838)
• 研究期間 (年度): 2016-07-19 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 遷移状態 / 酵素 / 阻害薬 / 速度論的阻害薬 / アイソザイム選択性 / 薬学 / 有機化学

研究成果の概要

2-アミノアニリド化合物ライブラリーの構築、速度論的酵素阻害活性評価、ヒット化合物のアイソザイム選択性評価により、時間依存的に酵素反応の遷移状態を安定化しアイソザイム選択的阻害活性を示す化合物を見出した。また、薬理試験の結果、これらのアイソザイム選択的KDAC阻害剤は、記憶力増強効果など、高い薬理活性を示すことも明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢化社会を迎えた日本では、がんやアルツハイマー病など、未だ特効薬の無い疾患が多数存在する。本研究により、酵素反応の遷移状態構造を考慮することにより、将来の医薬品につながる阻害剤の創製が可能であることが示された。本研究の成果は、アンメットメディカルニーズの高い疾患の治療につながることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Nirma University(インド)
• [雑誌論文] Discovery of novel tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carbonitriles as histone deacetylase inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Gediya P, Vyas V K, Carafa V, Sitwala N, Torre L D, Poziello A, Kurohara, T Suzuki T, Raghuraman V, Suthindhiran K, Ghosh D, Bhatia D, Altucci L, Manjunath D
  • 雑誌名: Ghate Bioorg Chem 巻: 110 ページ: 104801-104819
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2021.104801
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Downregulation of the Ca2+-activated K+ channel KCa3.1 in mouse preosteoblast cells treated with vitamin D receptor agonist (2020)
  • 著者名/発表者名: Kito Hiroaki、Morihiro Haruka、Sakakibara Yuka、Endo Kyoko、Kajikuri Junko、Suzuki Takayoshi、Ohya Susumu
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Cell Physiology 巻: 319 号: 2 ページ: C345-C358
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00587.2019
  • NAID: 130007902073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of gamma-mangostin from Garcinia mangostana as a potent and selective natural SIRT2 inhibitor (2020)
  • 著者名/発表者名: Yeong Keng Yoon、Khaw Kooi Yeong、Takahashi Yukari、Itoh Yukihiro、Murugaiyah Vikneswaran、Suzuki Takayoshi
  • 雑誌名: Bioorganic Chemistry 巻: 94 ページ: 103403-103403
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2019.103403
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] エピゲノム修飾薬 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木孝禎
  • 雑誌名: 遺伝子医学 巻: 31 ページ: 74-79
• [雑誌論文] Early sirtuin 2 inhibition prevents age-related cognitive decline in a senescence-accelerated mouse model (2019)
  • 著者名/発表者名: Diaz-Perdigon Teresa、Belloch Francisco B.、Ricobaraza Ana、Elboray Elghareeb E.、Suzuki Takayoshi、Tordera Rosa M.、Puerta Elena
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 45 号: 2 ページ: 347-357
  • DOI: 10.1038/s41386-019-0503-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Possible Contribution of Inflammation-Associated Hypoxia to Increased K2P5.1 K+ Channel Expression in CD4+ T Cells of the Mouse Model for Inflammatory Bowel Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Kyoko、Kito Hiroaki、Tanaka Ryo、Kajikuri Junko、Tanaka Satoshi、Elboray Elghareeb E.、Suzuki Takayoshi、Ohya Susumu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 1 ページ: 38-38
  • DOI: 10.3390/ijms21010038
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of Diketopiperazine-Containing 2-Anilinobenzamides as Potent Sirtuin 2 (SIRT2)-Selective Inhibitors Targeting the “Selectivity Pocket”, Substrate-Binding Site, and NAD+-Binding Site (2019)
  • 著者名/発表者名: Mellini Paolo、Itoh Yukihiro、Elboray Elghareeb E.、Tsumoto Hiroki、Li Ying、Suzuki Miki、Takahashi Yukari、Tojo Toshifumi、Kurohara Takashi、Miyake Yuka、Miura Yuri、Kitao Yuki、Kotoku Masayuki、Iida Tetsuya、Suzuki Takayoshi
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 62 号: 12 ページ: 5844-5862
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00255
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HDAC8 inhibition ameliorates pulmonary fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Saito, Yan Zhuang, Takayoshi Suzuki, Yosuke Ota, Marjorie E. Bateman, Ala L. Alkhatib, Gilbert F. Morris and Joseph A. Lasky
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology 巻: 316 号: 1 ページ: L175-L186
  • DOI: 10.1152/ajplung.00551.2017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Computational analysis for selectivity of histone deacetylase inhibitor by replica-exchange umbrella sampling molecular dynamics simulations (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Shuichiro、Sakae Yoshitake、Itoh Yukihiro、Suzuki Takayoshi、Okamoto Yuko
  • 雑誌名: The Journal of Chemical Physics 巻: 148 号: 12 ページ: 125102-125102
  • DOI: 10.1063/1.5019209
  • NAID: 120006545081
  • 査読あり
• [雑誌論文] HDAC8 regulates neural differentiation through embryoid body formation in P19 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Syouichi Katayama, Atsushi Morii, Juliet O. Makanga, Takayoshi Suzuki, Naoki Miyata and Tetsuya Inazu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 498 号: 1 ページ: 45-51
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of HDAC8 selective inhibition (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Marek, T. B. Shaik, T. Heimburg, A. Chakrabarti, J. Lancelot, E. Ramos-Morales, C. Da Veiga, D. Kalinin, J. Melesina, D. Robaa, K. Schmidtkunz, T. Suzuki, R. Holl, E. Ennifar, R. J. Pierce, M. Jung, W. Sippl and C. Romier
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 61 号: 22 ページ: 10000-10016
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01087
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CRTC1 Nuclear Translocation Following Learning Modulates Memory Strength via Exchange of Chromatin Remodeling Complexes on the Fgf1 Gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchida S, Teubner BJ, Hevi C, Hara K, Kobayashi A, Dave RM, Shintaku T, Jaikhan P, Yamagata H, Suzuki T, Watanabe Y, Zakharenko SS, Shumyatsky GP.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 18 号: 2 ページ: 352-366
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.12.052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Medicinal Chemistry Insights into Novel HDAC Inhibitors: An Updated Patent Review (2012-2016) (2017)
  • 著者名/発表者名: Peng Zhan, Xueshun Wang, Xinyong Liu, Takayoshi Suzuki
  • 雑誌名: Recent Patents Anticancer Drug Discovery 巻: 12 号: 1 ページ: 16-34
  • DOI: 10.2174/1574892811666161101102842
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Identification of Epigenetic Inhibitors by Target-Guided Synthesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: Academia Sinica-Osaka University Symposium 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Discovery of Epigenetic Inhibitors Using Target-Guided Synthesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: The 4th Roundtable Meeting on Chemical Probe Research Hub
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical Control of Epigenetics~Discovery of Histone Lysine Demethylase Inhibitors and Histone Deacetylase Inhibitors~ (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: Lecture in Global Frontiers in Life Science A, Kyoto University
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical Control of Epigenetics for the Treatment of Cancers and Neurological Disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: The 27th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical Control of Epigenetics for the Treatment of Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: ICPAC Langkawi 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクスを標的とした創薬研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木孝禎
  • 学会等名: Kyoto University MIC/SK-Project Seminar
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2017-02-03
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクス制御に基づいた創薬研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木孝禎
  • 学会等名: 京都工芸繊維大学昆虫先端研究推進拠点シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ヒストンアセチル化/メチル化を標的とした創薬研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木孝禎
  • 学会等名: 千葉大学 再生システムと疾患・癌エピゲノム公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Discovery of isozyme-selective lysine demethylase inhibitors and deacetylase inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: AIMECS2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 化学の力で難治性疾患に挑む ～エピジェネティクス創薬化学～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木孝禎
  • 学会等名: 第6回CSJ化学フェスタ2016
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-16
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクス制御因子阻害剤の創製とその応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木孝禎
  • 学会等名: 第３８回日本生物学的精神医学会・第５９回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-09
  • 招待講演
• [備考] 大阪大学産業科学研究所複合分子化学研究分野ホームページ
  • URL: https://www.sanken.osaka-u.ac.jp/labs/cmc/
• [備考] 京都府立医科大学大学院医学研究科 医薬品化学
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/y/chemistry/
• [産業財産権] 炎症性腸疾患処置剤 (2020)
  • 発明者名: 長谷耕二、高橋大輔、鈴木 孝禎、黒原 崇、上田 聡、田中 啓太
  • 権利者名: 長谷耕二、高橋大輔、鈴木 孝禎、黒原 崇、上田 聡、田中 啓太
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-064635
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 (2018)
  • 発明者名: 鈴木孝禎、伊藤幸裕、東條敏史、内田周作
  • 権利者名: 鈴木孝禎、伊藤幸裕、東條敏史、内田周作
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-008464
  • 出願年月日: 2018