転写因子Keap1-Nrf2系に着目した統合失調症の予防に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17H04243
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円); 2020年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2019年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2018年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: 統合失調症 / うつ病 / 炎症 / 栄養学 / 脳-腸相関 / 予防 / 酸化的ストレス / 自閉症 / 脳・神経疾患

研究成果の概要

妊娠中の母体免疫活性化は、生まれてくる子供の自閉症スペクトラム障害や統合失調症などの発症リスクを高くすることが疫学研究から示唆されている。本研究では、妊娠マウスを用いた母体免疫活性化モデルを用いて、妊娠マウスに転写因子Nrf2を活性化する化合物グルコラフャニンを餌として与えると、生まれてくる仔マウスの行動異常を予防できる可能性を報告した。さらに除草剤グリホサートを妊娠マウスに与えると、母体免疫活性化を起こし、生まれてくる仔マウスの行動異常を引き起こす可能性を見出した。本研究において、子供のメンタルヘルスにおける妊娠期における栄養学の重要性を提唱した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

妊娠期のストレス等による母体の免疫活性化が、子供のメンタルヘルスに影響を及ぼすことが知られている。今回、マウスを用いた研究において、妊娠期の栄養、すなわち抗炎症作用を有する食事が、生まれてくる子供のメンタルヘルスの異常を予防できる可能性を示唆した。
2019年末からの新型コロナウイルス感染の猛威によるストレスが大きな社会問題になっており、栄養学の視点から、ストレスに対するレジリエンスな体にすることが、子供のメンタルヘルスに好影響を与える可能性を示唆しており、社会的意義のある研究成果である。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学デービス校(米国)
• [国際共同研究] Jinan University(中国)
• [国際共同研究] University of California at Davis(米国)
• [雑誌論文] Activation of BDNF by transcription factor Nrf2 contributes to antidepressant-like actions in rodents (2021)
  • 著者名/発表者名: Yao W, Lin S, Su J, Cao Q, Chen Y, Chen J, Zhang Z, Hashimoto K, Qi Q, Zhang J.
  • 雑誌名: Trans Psychiatry 巻: 11 号: 1 ページ: 140-140
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01261-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Repurposing of CNS drugs to treat COVID-19 infection: targeting the sigma-1 receptor (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 巻: 271 号: 2 ページ: 249-258
  • DOI: 10.1007/s00406-020-01231-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk of neuropsychiatric disorders in offspring of COVID-19-infected pregnant women and nutritional intervention (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 巻: 271 号: 2 ページ: 387-389
  • DOI: 10.1007/s00406-020-01148-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary intake of glucoraphanin during pregnancy and lactation prevents the behavioral abnormalities in the offspring after maternal immune activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacol Rep 巻: 40 号: 3 ページ: 268-274
  • DOI: 10.1002/npr2.12112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal glyphosate exposure causes autism-like behaviors in offspring through increased expression of soluble epoxide hydrolase (2020)
  • 著者名/発表者名: Pu Y, Yang J, Chang L, Qu Y, Wang S, Zhang K, Xiong Z, Zhang J, Tan Y, Wang X, Fujita Y, Ishima T, Wan D, Hwang SH, Hammock BD, Hashimoto K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 117 号: 21 ページ: 11753-11759
  • DOI: 10.1073/pnas.1922287117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Current status of potential therapeutic candidates for the COVID-19 crisis (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Xie B, Hashimoto K
  • 雑誌名: Brain Behav Immun 巻: 87 ページ: 59-73
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2020.04.046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recent advances in the eraly intervention in schizophrenia: future direction from preclinical findings. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K.
  • 雑誌名: Current Psychiatry Reports 巻: 21 号: 8 ページ: 75-75
  • DOI: 10.1007/s11920-019-1063-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary intake of glucoraphanin prevents the reduction of dopamine transporter in the mouse striatum after repeated administration of MPTP (2019)
  • 著者名/発表者名: Pu Y, Qu Y, Chang L, Wang S, Zhang K, Ushida Y, Suganuma H, Hashimoto K
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Report 巻: 39 号: 3 ページ: 247-251
  • DOI: 10.1002/npr2.12060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Key role of soluble epoxide hydrolase in the neurodevelopmental disorders of offspring after maternal immune activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ma Min、Ren Qian、Yang Jun、Zhang Kai、Xiong Zhongwei、Ishima Tamaki、Pu Yaoyu、Hwang Sung Hee、Toyoshima Manabu、Iwayama Yoshimi、Hisano Yasuko、Yoshikawa Takeo、Hammock Bruce D.、Hashimoto Kenji
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 14 ページ: 7083-7088
  • DOI: 10.1073/pnas.1819234116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Keap1-Nrf2 signaling pathway confers resilience versus susceptibility to inescapable electric stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang JC, Yao W, Dong C, Han M, Shirayama Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Eur ARch psychiatry Clin Neurosci 巻: 268(8) 号: 8 ページ: 865-870
  • DOI: 10.1007/s00406-017-0848-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential Role of Keap1-Nrf2 Signaling in Mood Disorders: Overview and Future Perspective. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: Front Pharmacol 巻: 9 ページ: 1182-1182
  • DOI: 10.3389/fphar.2018.01182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soluble epoxide hydrolase plays a key role in the pathogenesis of Parkinson’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ren Qian、Ma Min、Yang Jun、Nonaka Risa、Yamaguchi Akihiro、Ishikawa Kei-ichi、Kobayashi Kenta、Murayama Shigeo、Hwang Sung Hee、Saiki Shinji、Akamatsu Wado、Hattori Nobutaka、Hammock Bruce D.、Hashimoto Kenji
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 25
  • DOI: 10.1073/pnas.1802179115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dietary glucoraphanin prevents the onset of psychosis in the adult offspring after maternal immune activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Akiko、Ishima Tamaki、Fujita Yuko、Iwayama Yoshimi、Hasegawa Shunsuke、Kawahara-Miki Ryouka、Maekawa Motoko、Toyoshima Manabu、Ushida Yusuke、Suganuma Hiroyuki、Kida Satoshi、Yoshikawa Takeo、Iyo Masaomi、Hashimoto Kenji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2158-2158
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20538-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Sulforaphane: A prophylactic natural compound for psychiatric disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenji Hashimoto
  • 学会等名: The 8th Mind-Body Interface International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Sulforaphane as prophylactic compound for the onset of depression and psychosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kenji Hashimoto
  • 学会等名: ISNPR2017
  • 国際学会
• [備考] 千葉大学社会精神保健教育研究センター
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/shakai/jp/index.html