肝臓のステロール合成抑制による新規血糖低下機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09865
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 永島 秀一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (30406136)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: HMG-CoA還元酵素 / スタチン / 糖尿病 / micro RNA / 遺伝子改変動物 / 肝糖新生 / 肝細胞 / 肝臓 / 糖新生 / マイクロRNA / 低血糖 / コレステロール合成経路 / 血糖低下 / スクアレン合成酵素

研究成果の概要

コレステロール合成経路を抑制するHMG-CoA還元酵素(HMGCR)阻害薬スタチンによって、耐糖能が悪化することが明らかになっており、コレステロール代謝と糖代謝 の関連性が注目されている。この一方で、申請者らは肝細胞特異的HMGCR欠損(L-HMGCRKO)マウスが重度の低血糖を呈することを報告した。本研究では、生体の肝臓におけるHMGCRの抑制が肝臓の糖新生系遺伝子発現を抑制し、これにはあるマイクロRNAクラスターの発現亢進が関与している可能性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

コレステロール合成経路を抑制するHMG-CoA還元酵素(HMGCR)阻害薬スタチンによって、耐糖能が悪化することが明らかになっており、コレステロール代謝と糖代謝 の関連性が注目されている。この一方で、我々はコレステロール合成を肝臓で抑制すると血糖が低下し、これには肝糖新生の低下が関与していることを示した。スタチンによる耐糖能悪化を予防し、さらには糖新生抑制という観点から新たな糖尿病治療薬の開発につながる研究成果が得られた社会的意義は大きいと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A novel SOX10 nonsense mutation in a patient with Kallmann syndrome and Waardenburg syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi Tetsuji、Takei Akihito、Okada Nobukazu、Shinohara Miki、Takahashi Manabu、Nagashima Shuichi、Okada Kenta、Ebihara Ken、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports 巻: 2021
  • DOI: 10.1530/edm-20-0145
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-Cell-specific deletion of HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase causes overt diabetes due to reduction of β-cell mass and impaired insulin secretion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takei Shoko, Nagashima Shuichi, Takei Akihito, Yamamuro Daisuke, Wakabayashi Tetsuji, Murakami Akiko, Isoda Masayo, Yamazaki Hisataka, Ebihara Chihiro, Takahashi Manabu, Ebihara Ken, Dezaki Katsuya, Takayanagi Yuki, Onaka Tatsushi, Fujiwara Ken, Yashiro Takashi, Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 69 号: 11 ページ: 2352-2363
  • DOI: 10.2337/db19-0996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Esterification of 4β-hydroxycholesterol and other oxysterols in human plasma occurs independently of LCAT (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamuro Daisuke、Yamazaki Hisataka、Osuga Jun-ichi、Okada Kenta、Wakabayashi Tetsuji、Takei Akihito、Takei Shoko、Takahashi Manabu、Nagashima Shuichi、Holleboom Adriaan G.、Kuroda Masayuki、Bujo Hideaki、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 61 号: 9 ページ: 1287-1299
  • DOI: 10.1194/jlr.ra119000512
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peripheral circadian rhythms in the liver and white adipose tissue of mice are attenuated by constant light and restored by time-restricted feeding (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamuro Daisuke、Takahashi Manabu、Nagashima Shuichi、Wakabayashi Tetsuji、Yamazaki Hisataka、Takei Akihito、Takei Shoko、Sakai Kent、Ebihara Ken、Iwasaki Yusaku、Yada Toshihiko、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 6 ページ: e0234439-e0234439
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0234439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long‐term efficacy of the sodium?glucose cotransporter?2 inhibitor, ipragliflozin, in a case of type?A insulin resistance syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagashima Shuichi、Wakabayashi Tetsuji、Saito Naoko、Takahashi Manabu、Okada Kenta、Ebihara Ken、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 号: 5 ページ: 1363-1365
  • DOI: 10.1111/jdi.13241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloid HMG-CoA Reductase Determines Adipose Tissue Inflammation, Insulin Resistance, and Hepatic Steatosis in Diet-Induced Obese Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Takei A, Nagashima S, Takei S, Yamamuro D, Murakami A, Wakabayashi T, Isoda M, Yamazaki H, Ebihara C, Takahashi M, Ebihara K, Ishibashi S
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 69 ページ: 158-164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloid HMG-CoA (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A) Reductase Determines Atherosclerosis by Modulating Migration of Macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai Kent、Nagashima Shuichi、Wakabayashi Tetsuji、Tumenbayar Bayasgalan、Hayakawa Hiroko、Hayakawa Morisada、Karasawa Tadayoshi、Ohashi Ken、Yamazaki Hisataka、Takei Akihito、Takei Shoko、Yamamuro Daisuke、Takahashi Manabu、Yagyu Hiroaki、Osuga Jun-ichi、Takahashi Masafumi、Tominaga Shin-ichi、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 38 号: 11 ページ: 2590-2600
  • DOI: 10.1161/atvbaha.118.311664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪組織マクロファージのHMG-CoA還元酵素は食事誘発性肥満のインスリン抵抗性を改善する (2021)
  • 著者名/発表者名: 永島 秀一
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] コレステロール合成系と糖代謝のcross talk (2018)
  • 著者名/発表者名: 永島 秀一
  • 学会等名: 日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵β細胞特異的HMG-CoA還元酵素欠損マウスにおける糖尿病発症機序の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武井祥子
  • 学会等名: 日本糖尿病学会