新規抗骨髄腫薬を用いたTh1様γδT細胞の誘導法とその抗骨髄腫活性の増強法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09956
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 三木 浩和 徳島大学, 病院, 講師 (50511333)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: γδＴ細胞 / 多発性骨髄腫 / 免疫調節薬 / ガンマデルタT細胞 / HDAC阻害薬 / Pim阻害薬 / γδT細胞 / HM1.24 / 骨髄腫

研究成果の概要

健常人から採取した末梢血単核球からZOLとIMiDs、HMB-PPとIMiDsを用いて体外で大量のγδT細胞が誘導可能で、ZOLとIL-2を用いた手法よりも効率的であった。IMiDsを用いて誘導したγδT細胞は細胞内IFN-γ濃度が高いTh1様であり、DNAM-1、NKG2D、LFA-1などが高発現していた。Th1様γδT細胞は、腫瘍前駆細胞にも細胞傷害をもたらし、動物モデルでも腫瘍形成抑制効果を認めた。新規抗骨髄腫薬を用いた検討では、Pim阻害薬（SMI-16a）が骨髄腫細胞のHSPの発現を誘導し、SMI-16aで前処理をした骨髄腫細胞とγδT細胞との併用では抗骨髄腫活性の増強作用を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、Th1機能を増強させた抗腫瘍活性のより強いγδT細胞を体外で大量に誘導するため合成IPPによるγδTCRの直接刺激と免疫腑活作用を有する抗骨髄腫薬（IMiDs）という新規の併用法を用いる点、誘導したTh1様γδT細胞の抗腫瘍効果を高まるためにADCC活性を惹起する新規抗骨髄腫薬を用いる点、γδT細胞を腫瘍残存部で活性化させ残存腫瘍細胞を駆逐しようとする点に独創性を有している。免疫調節薬を用い癌前駆細胞や癌幹細胞のγδT細胞への感受性を高める試みはこれまでになく、これらの研究により得られる成果は、悪性腫瘍全般に応用可能な新規免疫療法として発展することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] PD-L1 upregulation in myeloma cells by panobinostat in combination with interferon-γ. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasa Masami、Harada Takeshi、Oda Asuka、Bat-Erdene Ariunzaya、Teramachi Jumpei、Tenshin Hirofumi、Ashtar Mohannad、Oura Masahiro、Sogabe Kimiko、Udaka Kengo、Fujii Shiro、Nakamura Shingen、Miki Hirokazu、Kagawa Kumiko、Ozaki Shuji、Abe Masahiro
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 号: 20 ページ: 1903-1917
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between high serum alkaline phosphatase levels and denosumab-related hypocalcemia in patients with multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miki H, Nakamura S, Oura M, Hamano H, Ikuta K, Okada N, Okamoto Y, Sogabe K, Takahashi M, Iwasa M, Udaka K, Harada T, Kurahashi K, Fujii S, Yoshida S, Kagawa K, Endo I, Aihara KI, Abe M.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: in press 号: 2 ページ: 355-358
  • DOI: 10.1111/bjh.15837
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effective impairment of myeloma cells and their progenitors by hyperthermia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Miki, Shingen Nakamura, Asuka Oda, Hirofumi Tenshin, Jumpei Teramachi, M. Hiasa, A. Bat-Erdene, Y. Maeda, M. Oura, M. Takahashi, M. Iwasa, T. Harada, S. Fujii, K. Kurahashi, S. Yoshida, K. Kagawa, I. Endo, K. Aihara, M. Ikuo, K. Itoh, Koichiro Hayashi, Michihiro Nakamura, Masahiro Abe
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 12 ページ: 10307-10316
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23121
  • NAID: 120006576960
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique anti-myeloma activity by thiazolidine-2,4-dione compounds with Pim inhibiting activity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Nakamura S, Oda A, Miki H, Tenshin H, Teramachi J, Hiasa M, Bat-Erdene A, Maeda Y, Oura M, Takahashi M, Iwasa M, Endo I, Yoshida S, Aihara KI, Kurahashi K, Harada T, Kagawa K, Nakao M, Sano S, Abe M.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 180(2) 号: 2 ページ: 246-258
  • DOI: 10.1111/bjh.15033
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAK1 inhibition subverts the osteoclastogenic action of TRAIL while potentiating its antimyeloma effects (2017)
  • 著者名/発表者名: Tenshin Hirofumi、Teramachi Jumpei、Tanaka Eiji、Matsumoto Toshio、Abe Masahiro (他16人中2番目）
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 1 号: 24 ページ: 2124-2137
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017008813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 高ALP血症は骨病変を有する骨髄腫患者のデノスマブ関連低カルシウム血症の発症予測因子である (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木浩和
  • 学会等名: 日本骨髄腫学会
• [学会発表] 多発性骨髄腫における溶骨性病変の発症機序とその治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三木浩和
  • 学会等名: 第57回日本リンパ網内系学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ALアミロイドーシスに対する治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三木浩和
  • 学会等名: 第5回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 招待講演