膵癌微小環境によるAcinar atrophyの新機序と局所浸潤での役割の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07943
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 嶋本 正弥 九州大学, 大学病院, 助教 (00457433)
• 研究分担者: 岩本 千佳 九州大学, 大学病院, 特任助教 (10752842) ; 鬼丸 学 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80529876) ; 水元 一博 九州大学, 大学病院, 准教授 (90253418) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 膵癌 / 局所浸潤 / Acinar atrophy / 癌微小環境 / ADM / 腺房萎縮 / 微小環境 / 膵腺房細胞 / 膵星細胞 / 膵癌周囲微小環境

研究成果の概要

本研究では、膵癌微小環境を構成する細胞のheterogeneityに着目し、Acinar atrophyを誘導する責任細胞の同定とその機序を解明し、新たな膵癌局所浸潤の治療法の開発を目的とした。ヒト膵癌組織の腫瘍先進部では、ADM様変化が観察されTGFαが陽性であり、これは、原発巣の大きさや予後不良と関連していること、また、遺伝子発現解析により、癌関連ADM、散発性ADM、慢性膵炎ADMの表現型の違いが明らかになった。これらの結果から、ADMを引き起こすメカニズムは組織の微小環境によって異なり、癌関連ADMとAcinar atrophyは膵癌細胞の膵臓実質浸潤に寄与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌進展を抑制するには、癌間質を含めた膵癌微小環境におけるheterogeneityを理解する必要があり、本研究によって癌関連ADMとAcinar atrophyが膵癌細胞の膵臓実質浸潤に寄与していることが示唆された。これまでに膵癌周囲微小環境としての膵腺房細胞の萎縮を誘導する責任細胞や因子に着目した報告はなく、これらの結果は膵癌局所浸潤におけるAcinar atrophyの機序の解明につながるものであり、それらの制御法の開発が新たな膵癌局所浸潤の治療法の開発に結び付くものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Necroptosis in pancreatic cancer promotes cancer cell migration and invasion by release of CXCL5 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yohei Ando, Kenoki Ohuchida , Yoshiki Otsubo, Shin Kibe, Shin Takesue, Toshiya Abe, Chika Iwamoto, Koji Shindo, Taiki Moriyama, Kohei Nakata, Yoshihiro Miyasaka, Takao Ohtsuka, Yoshinao Oda, Masafumi Nakamura
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 1 ページ: e0228015-e0228015
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0228015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-associated acinar-to-ductal metaplasia within the invasive front of pancreatic cancer contributes to local invasion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kibe S, Ohuchida K, Ando Y, Takesue S, Nakayama H, Abe T, Endo S, Koikawa K, Okumura T, Iwamoto C, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Shimamoto M, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 444 ページ: 70-81
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.12.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD110 promotes pancreatic cancer progression and its expression is correlated with poor prognosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yan Z, Ohuchida K, Zheng B, Okumura T, Takesue S, Nakayama H, Iwamoto C, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 巻: 145 号: 5 ページ: 1147-1164
  • DOI: 10.1007/s00432-019-02860-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipose tissue-derived stromal cells are sources of cancer-associated fibroblasts and enhance tumor progression by dense collagen matrix (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumura T, Ohuchida K, Kibe S, Iwamoto C, Ando Y, Takesue S, Nakayama H, Abe T, Endo S, Koikawa K, Sada M, Horioka K, Mochidome N, Arita M, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 144 号: 6 ページ: 1401-1413
  • DOI: 10.1002/ijc.31775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Human macrophages-derived CAF-like cells lead the invasion of pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto C, Ohuchida K, Shinkawa T, Otsubo Y, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Ohtsuka T, Nakamura M
  • 学会等名: 14th World Congress of International Hepeto-Pancreato-Biliary Association
  • 国際学会
• [学会発表] BM-Derived Cells Destruct Basement Membrane and Induce Local Invasion of Pancreatic Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto C, Ohuchida K, Ando Y, Shinkawa T, Ohtsubo Y, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyawaki K, Ohtsuka T, Akashi K, Eto M, Nakamura M
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association(APA)
  • 国際学会
• [学会発表] Necroptosis in Pancreatic Cancer Promotes Cancer Cell Migration and Invasion by Release of CXCL5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Ohuchida K, Otsubo Y, Sagara A, Kibe S, Takesue S, Nakayama M, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association(APA)
  • 国際学会
• [学会発表] 膵癌微小環境を構築する骨髄由来細胞が膵癌浸潤を先導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩本千佳、大内田研宙、安藤陽平、新川智彦、大坪慶志輝、進藤幸治、森山大樹、仲田興平、宮脇恒太、赤司浩一、江藤正俊、中村雅史
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 膵癌細胞への異なった細胞死誘導による遊走・浸潤能への影響の比較 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安藤陽平、大内田研宙、岐部晋、武居晋、中山宏道、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、大塚隆生、中村雅史
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 膵臓に誘導され膵癌微小環境を構成する骨髄由来細胞が膵癌浸潤を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩本千佳、大内田研宙、武居晋、進藤幸治、宮脇恒太、赤司浩一、橋爪誠、江藤正俊、中村雅史
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] ADM are Classified Three Distinct Phenotypical Profiles Depending on its Different Microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Kibe, K. Ohuchida, Y. Ando, S. Takesue, M. Nakayama, T. Abe, S. Endo, K. Koikawa, T. Okumura, C. Iwamoto, K. Shindo, T. Moriyama, K. Nakata, S. Nagai, Y. Miyasaka, M. Shimamoto, T. Ohtsuka, K. Mizumoto, M. Nakamura.
  • 学会等名: American Pancreatic Association Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] CD110の阻害は、マウスの膵癌肝転移を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 厳子龍、大内田研宙、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、永井俊太郎、大塚隆生、中村雅史
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会